Giotrif er et lægemiddel, der er ordineret til behandling af ikke-småcellet lungekræft, som diagnosticeres hos 80% af patienter med kræft i de nedre luftveje. Sygdommen opdages normalt sent, når lægens hovedopgave ikke er at helbrede patologien, men at lindre dens væsentligste symptomer.
Giotrif blev den første medicin, der signifikant øgede den samlede medianoverlevelse hos patienter med ikke-småcellet lungekræft i mere end et år sammenlignet med standard kemoterapiprotokoller..
Lægemidlet er en repræsentant for den nyeste generation af tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), som er egnet til behandling af patienter med tilbagefald eller lægemiddelresistens fra den første generation af TKI'er..
Baseret på de farmakologiske egenskaber tilrådes det at ordinere lægemidlet til mutationer i EGFR-genet, som er lokaliseret i exoner, der koder for tyrosinkinasedomænet i receptoren. Sådanne ændringer er meget forskellige, men de mest almindelige er sletninger i exon 19 og L858R patologi i exon 21. Disse mutationer tegner sig for ca. 45% af tilfældene af ondartet ikke-småcellet lungesygdom. Disse mutationer tjener som en indikation for udnævnelsen af Giotrif.
Førende eksperter inden for onkologi anbefaler at bruge lægemidlet som et førstelinjemedium uanset kemoterapiregimenet. Om nødvendigt er samtidig behandling mulig.
Lægemiddelproducenten er en af verdens største farmaceutiske virksomheder Boehringer Ingelheim, Tyskland. Virksomheden blev grundlagt i 1885 og producerer mange generiske og originale lægemidler. Afatinib (lægemidlets INN) er fremstillet af Boehringer Ingelheim under handelsnavne Giotrif og Gilotrif. Der er ingen forskelle i sammensætningen mellem disse lægemidler, men de sælges på de farmaceutiske markeder i forskellige lande..
Brug af lægemidlet er kun muligt som anvist af en læge efter en nøjagtig diagnose og eliminering af kontraindikationer. Oplysningerne i brugsanvisningen bør ikke opfattes af patienten som en vejledning til handling. Det nøjagtige behandlingsregime kan kun bestemmes af en læge med erfaring i behandling af patienter med NSCLC.
Fås som filmovertrukne tabletter indeholdende forskellige koncentrationer af det terapeutisk aktive stof.
Den vigtigste aktive forbindelse af lægemidlet er afatinib i en dosis på 20, 30, 40, 50 mg, hvilket giver dig mulighed for at vælge det nøjagtige behandlingsregime for alle kategorier af patienter. Hver har en T-mærkning med et tal svarende til koncentrationen af afatinib. Boehringer Ingelheim varemærke indgraveret på den anden side.
Tabletterne adskiller sig i skyggen af filmskallen:
Sammensætningen af tabletmassen inkluderer desuden hjælpekomponenter, der ikke har terapeutisk aktivitet: lactose, cellulose, crospovidon, silicium og magnesiumforbindelser. Pilleskallen indeholder farvestoffer, hypromellose, macrogol 400, talkum og polysorbat.
Giotrif tilhører klassen af kræftlægemidler af proteintyrosinkinasehæmmere.
Den vigtigste aktive ingrediens i Gyotrif har evnen til selektivt og irreversibelt at hæmme virkningen af proteintyrosinkinase af epidermale vækstfaktorreceptorer fra ErbB-familien, som er af central betydning i maligne vævsmutationer.
I overensstemmelse med data fra kliniske studier er Giotrif mest aktiv mod lungekræft forårsaget af mutationer i visse eksoner af EGFR (især L858R eller Del 19). Samtidig er medicinen også effektiv i tumorer, der er resistente over for brugen af første generation af ITC'er (især erlotinib og gefitinib).
Absorption. Afatinib absorberes næsten fuldstændigt fra fordøjelseskanalen. Maksimale koncentrationer blev observeret inden for 2-5 timer efter indtagelse af p-piller. De farmakokinetiske parametre for lægemidlet afhænger af mad, så stoffet skal drikkes strengt på tom mave. Afatinib-niveauerne stiger i forhold til dosis.
Spredning. Ifølge in vitro eksperimenter overstiger niveauet af binding til proteiner 90%.
Biotransformation. De metaboliske veje for afatinib er ikke pålideligt kendt. Ifølge eksperter opstår biokemiske transformationer af et stof, når det binder til plasmaproteiner.
Eliminering. Hovedmængden af lægemidlet udskilles med fækalt stof (op til 85%). Kun 4% udskilles gennem urinvejene. Desuden elimineres ca. 90% i sin oprindelige form. Halveringstiden når 37-38 timer. Stabile serumkoncentrationer noteres 1-1,5 uger efter starten af behandlingsforløbet. Hvis behandlingen varer seks måneder eller mere, varierer halveringstiden inden for 14 dage..
Farmakokinetiske parametre i udvalgte patientgrupper. Mængden af afatinib udskilt med urin overstiger ikke 5%. Derfor, i tilfælde af nyreskade (uanset sværhedsgraden), ordineres medicinen i henhold til standardplanen. Men med kreatininclearance på 29 ml / min. og mindre behov for konstant laboratorieovervågning af urinvejens funktionelle aktivitet. I kliniske eksperimenter var patienter med kreatininclearance mindre end 15 ml / min ikke involveret, hvilket krævede dialyse.
Den primære eliminationsvej for afatinib er lever og galdeveje. Men de farmakologiske egenskaber af Giotrif hos patienter med en sund lever og med milde organskader adskilte sig ikke markant. Med forsigtighed ordineres midlet til leversygdomme af moderat sværhedsgrad. Lægemidlets farmakokinetik til svære organpatologier er ikke undersøgt, derfor er brugen af lægemidlet i sådanne tilfælde kontraindiceret.
Det er fastslået, at alder (18-85 år) ikke påvirker lægemidlets farmakokinetik. Hos kvinder er farmakologien for den aktive ingrediens Giotrif forskellig, men ikke signifikant for behovet for at justere doseringen.
Afatinib findes i medicinen i form af dimaleat. Internationalt ikke-navnebeskyttet navn - Afatinib, på latin - afatinibum. Udadtil er det et gulligt eller brunligt pulver, opløseligt i vand, hygroskopisk. Den empiriske formel er C32H33ClFN5O11, molekylvægten er 718,1 g / mol. ATX-kode - L01XE13.
Medicinen ordineres til patienter med følgende former for lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft:
For hver patient vælges behandlingsregimet mulige lægemiddelkombinationer individuelt.
Brug af lægemidlet er begrænset, når:
Det vides ikke, hvor sikkert medicinen er for børn og unge under 18 år såvel som for patienter, der lider af leversygdom. Derfor undgås udnævnelse af Giotrif i sådanne tilfælde også..
Inden behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at bestemme status for EGFR-mutationen, som direkte påvirker prognosen og hensigtsmæssigheden af behandlingen. Den anbefalede standarddosis er 40 mg pr. Dag. Tabletten tages strengt på tom mave på samme tid (intervallet mellem doser skal være 24 ± 1 time).
Forøgelse af dosis. I mangel af alvorlige bivirkninger (komplikationer med 1 sværhedsgrad er tilladt) overvejer lægen at øge doseringen af Giotrif til 50 mg pr. Dag. Eksperter anbefaler at starte behandling med en sådan mængde afatinib, selvom patienten tidligere har modtaget behandling med lægemidler i TKI-klassen.
Dosisreduktion. Et fald i dosis af lægemidlet er påkrævet i udviklingen af bivirkninger på 2-4 grader.
Algoritmen til valg af et terapiregime er i dette tilfælde som følger:
Anvendelsen af Giotrif i en dosis på mindre end 0,02 g pr. Dag er upraktisk.
Samtidig leverskade. Dosisjustering er ikke nødvendig ved moderat til mild sygdom. Anvendelsen af Giotrif til patienter med alvorlige nyrepatologier er kontraindiceret..
Nedsat nyrefunktion. Lægemidlet ordineres i en standarddosis.
Patienter med samtidig nyre- og leverpatologi kræver konstant laboratorieovervågning af vitale tegn.
Spring en dosis over. Hvis du af en eller anden grund savner en dosis, skal du tage pillen så hurtigt som muligt. Hvis der imidlertid er 8 timer eller mindre indtil den næste dosis, tages pillen ikke, og yderligere behandling fortsættes i henhold til samme skema. Dette skal dog rapporteres til lægen..
Alternativ metode til at tage. Hvis patienten på grund af sin tilstand ikke kan sluge en tablet, er det muligt at forberede en dispersion. For at gøre dette skal du male pillen i pulver, røre et halvt glas vand ind og drikke det straks. Derefter hældes yderligere 100 ml vand i samme skål og drikkes også. Dette sikrer, at den fulde dosis, som lægen har ordineret, leveres. Tilbered også en opløsning til infusion i mave-tarmkanalen ved hjælp af en sonde.
Mens du tager Giotrif, kan følgende komplikationer af varierende sværhedsgrad udvikles:
Ændringer i laboratorieparametre af leverfunktionstest, der indikerer abnormiteter i leveren. Alvorlige epidermale komplikationer er ekstremt sjældne.
Med forsigtighed anvendes Giotrif i kombination med:
Men inden du bruger et middel, skal du konsultere en læge..
Alkoholholdige drikkevarer er kontraindiceret.
I eksperimenter med dyrs deltagelse forårsagede anvendelsen af doser, der oversteg terapeutiske doser, ikke irreversible misdannelser hos fosteret. Effekten af afatinib på graviditet hos kvinder er imidlertid ukendt..
Eksperter indrømmer, at det aktive stof i Giotrif udskilles i modermælken. Derfor bør amning stoppes.
Fertilitet Indflydelse på reproduktionspotentialet er mulig ved langvarig administration af lægemidlet i doser, der væsentligt overstiger den maksimalt tilladte.
Vurdering af EGFR-mutationsstatus. Passende diagnostiske tests udføres inden initiering af behandlingen..
Diarré. Med udviklingen af en sådan komplikation ordineres symptomatisk behandling og forskellige orale (om nødvendigt infusionsopløsninger) for at genopbygge dehydrering. Alvorlig diarré kræver dosisreduktion.
Hudreaktioner. For at reducere risikoen for lysfølsomhed anbefales det at undgå langvarig eksponering for den åbne sol og bruge passende cremer.
Kvindeligt køn, lav kropsvægt og samtidig nedsat nyrefunktion. Med en kombination af ovenstående faktorer øges sandsynligheden for komplikationer, hvilket tages i betragtning ved valg af en dosis Giotrif.
Interstitiel lungesygdom. Udviklingen af sådanne patologier kræver øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen..
Væsentlig leverdysfunktion. Overvåg leverparametre i leveren, stop om nødvendigt behandlingen.
Keratitis. Med en tendens til sygdomme i synsorganerne ordineres Giotrif med forsigtighed. Det anbefales at give op med at bære kontaktlinser og regelmæssigt konsultere en øjenlæge.
Venstre ventrikulær funktion af hjertet. Kliniske studier har ikke fundet en signifikant virkning af afatinib på det kardiovaskulære systems arbejde, selv ikke i høje doser. For patienter med risiko er Giotrif dog ordineret under kontrol af EKG-mønsteret.
Hvis den ordinerede dosis overskrides markant, er der stor sandsynlighed for fordøjelsesforstyrrelser og hud manifestationer af overfølsomhed. Symptomatisk behandling.
Ved stuetemperatur ikke mere end 3 år fra produktionsdatoen.
Behandlingen fortsætter, indtil den terapeutiske virkning opretholdes, eller der opstår alvorlige bivirkninger..
Til dato er der ingen analoger af Giotrif, der også indeholder afatinib..
Giotrif er registreret i Rusland, men i praksis kan produktet kun købes i Moskva og Skt. Petersborg på ordre i sjældne apoteker. I mindre byer er medicinen ikke tilgængelig, og det er umuligt at købe medicin selv efter forudgående ordre.
Giotrif er dog næsten altid til salg i europæiske lande. Det er umuligt at købe stoffet alene uden en passende recept, men eksperter anbefaler at bestille stoffet fra formidlere, der køber tabletter i Tyskland eller Polen, bringe dem til Den Russiske Føderation og sende dem videre til enhver region i landet. Prisen for en pakke Giotrif indeholdende 28-30 tabletter (baseret på dosering) er ca. 2.800 euro. Den endelige pris beregnes ud fra den valgte leveringsmetode.
Igor Stepanovich Khomyuk, onkolog
Giotrif er et lægemiddel, der er egnet til behandling af en af de mest almindelige former for lungekræft. Hvis det tidligere i min magt kun var at lindre patientens lidelse, har dette lægemiddel en chance for virkelig at forlænge livet..
Andrey, 53 år gammel
Lægemidlet blev ordineret til hans kone. Da jeg læste anmeldelserne, troede jeg ikke, at alt kan være så effektivt. Men virkelig, et halvt års ansøgning viste gode resultater. Det vigtigste er det næsten fuldstændige fravær af alvorlige bivirkninger..
Når du bestiller via pålidelige formidlere direkte fra Europa, reduceres risikoen for at købe falske produkter til nul. Verificerede store formidlingsfirmaer arbejder kun med licenserede europæiske apoteker. Derfor er det vigtigste at kompetent nærme sig valget af en mellemmand, forhøre sig om hans omdømme på specialiserede fora. Ofte leveres der et apotekskontrol, når du modtager et lægemiddel. Du bør også kontrollere konsistensen af batchnummer og fremstillingsdato på emballagen med tabletter og æske.
Forskning i forlængelse af patienternes levetid. På baggrund af brugen af afatinib (som en del af Giotrif) blev overlevelsesgraden uden sygdomsprogression øget med 61%. Med Del 19-mutationen er dette tal mere end 30 måneder sammenlignet med 19-21 med kemoterapi. Svarprocenten oversteg 80%, og patologikontrol blev opnået hos 90% af patienterne.
Fordel i forhold til andre stoffer. Resultaterne af brugen af Giotrif og første generation af ITC blev også sammenlignet. Det blev fundet, at stigningen i median samlet overlevelse var mere end 25%.
| Funktioner af sygdomsforløbet | Anbefalet doseringsregime |
| Ikke-småcellet lungekræft (første behandlingslinje) | 40 mg dagligt |
| Tidligere TKI-behandling og / eller god tolerance for Giotrif ved 40 mg dagligt | 50 mg dagligt |
| Udvikling af bivirkninger | Dosis reduceres gradvist til 20 mg pr. Dag, i mangel af et resultat annulleres behandlingen |
Giotrif er registreret i mere end 60 lande rundt om i verden, solgt på recept fra en læge. Men i Rusland er stoffet vanskeligt at finde, da stoffet distribueres i henhold til strengt begrænsede kvoter.
Afatinib under handelsnavnet Giotrif er registreret i Rusland som et lægemiddel til monoterapi af lokalt fremskreden lungekræft. Giotrif er et antineoplastisk lægemiddel, en kraftfuld, selektiv og irreversibel blokering af proteintyrosinkinase af ErbB-receptorer (epidermal vækstfaktorreceptorer). Det bruges til behandling af patienter på Yusupov hospitalet.
Giotrif er indiceret som monoterapi hos patienter, der ikke tidligere har modtaget tyrosinkinasehæmmere til behandling af lokalt avanceret eller metastaserende ikke-småcellet lungecancer med mutation (er) af epidermal vækstfaktorreceptor EGFR.
Med omhu: keratitis; ulcerøs keratitis alvorlig tørhed i øjnene interstitiel lungesygdom krænkelser af udstødningsfraktionen i venstre ventrikel; samtidig hjertesygdom galactoseintolerance, galactose / glucose malabsorptionssyndrom eller lactasemangel.
Lægemidlet tages oralt på tom mave mindst 1 time før et måltid eller 3 timer efter et måltid. Tabletterne sluges hele med vand..
For ikke-småcellet lungecancer, som førstelinjebehandling eller hos patienter, der ikke tidligere har modtaget EGFR-proteintyrosinkinasehæmmere, er den anbefalede dosis 40 mg en gang dagligt.
Behandlingen skal fortsættes, indtil sygdommen skrider frem, eller der opstår tegn på uacceptabel toksicitet. Den maksimale daglige dosis er i alle kliniske tilfælde 50 mg. Behandlingsregimen skal udarbejdes af den behandlende læge, kontakt onkologisk klinik på Yusupov hospitalet for rådgivning.
Antineoplastisk middel, selektiv hæmmer af proteintyrosinkinase. Afatinib er en stærk og irreversibel blokering af proteintyrosinkinasereceptorer fra ErbB-familien (epidermale vækstfaktorreceptorer). Afatinib binder kovalent og blokerer irreversibelt signalering fra alle homo- og heterodimerer dannet af ErbB-familien (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 og ErbB4).
I prækliniske undersøgelser af tumormodeller oprettet ved dysregulering af ErbB-systemet blokerer afatinib, som det eneste middel, effektivt ErbB-receptorer og fører til inhibering af tumorvækst eller til tumorregression. Modeller af ikke-småcellet lungekræft forårsaget af EGFR-mutationer (L858R eller Del 19) er særligt følsomme over for behandling med afatinib. Afatinib bevarer signifikant antitumoraktivitet in vitro på ikke-småcellet lungecancercellelinier og in vivo i tumormodeller (xenograftmodeller eller transgene modeller), der induceres af mutante EGFR-isoformer (f.eks. T790M) med kendt resistens over for reversible EGFR-hæmmere, såsom EGFR og gefitinib.
Efter oral administration blev C max for afatinib nået på ca. 2-5 timer. I dosisområdet fra 20 mg til 50 mg steg det gennemsnitlige C max og AUC 0-in i forhold. Brug af lægemidlet sammen med mad førte til et signifikant fald i eksponeringen af afatinib i blodet med ca. 50% (Cmax) og 39% (AUC 0-∞) sammenlignet med faste. Det blev fundet, at i tilfælde af at spise inden for 3 timer før indtagelse af lægemidlet Giotrif ® eller 1 time efter indtagelse af lægemidlet, faldt AUC-værdierne i ligevægtstilstand i indtagelsesperioden med et gennemsnit på 26%..
In vitro-binding af afatinib til humane plasmaproteiner er ca. 95%. Cs'er af afatinib i plasma nås inden for 8 dage efter gentagen brug af afatinib.
Enzymkatalyserede metaboliske reaktioner spiller en mindre rolle i afatinibs metabolisme in vivo. De vigtigste cirkulerende metabolitter af afatinib er produkter med kovalent binding med proteiner.
Sidste T 1/2 - 37 timer. Det udskilles i afføring - 85,4% og i urinen - 4,3%. Uændret afatinib var 88%.
| ICD-10 kode | Tegn |
| C34 | Ondartet svulst i bronkier og lunge |
Den anbefalede dosis er 40 mg 1 gang / dag. Den maksimale daglige dosis er i alle kliniske tilfælde 50 mg.
Behandlingen fortsætter, indtil sygdommen skrider frem, eller der opstår tegn på uacceptabel toksicitet.
Fra nervesystemet: ofte - en krænkelse af smagsfølsomhed.
Fra siden af synsorganet: ofte - konjunktivitis, tørre øjne; sjældent - keratitis.
Fra luftvejene: meget ofte - næseblod; ofte - rhinoré; sjældent - interstitiel lungesygdom åndenød, hoste, lungebetændelse, nødsyndrom.
Fra fordøjelsessystemet: meget ofte - diarré, stomatitis; ofte - cheilitis, dyspepsi: kvalme, opkastning, forstoppelse.
Fra det hepatobiliære system: ofte - en stigning i aktiviteten af ALT, AST; øget koncentration af total bilirubin, cytolytisk hepatitis, leversvigt; muligvis - øget ALP-aktivitet.
Fra siden af huden og subkutant væv: meget ofte - udslæt, acneform dermatitis, kløe, tør hud; ofte - palmar-plantar syndrom (erythrodysæstesi); negleændringer.
Fra det kardiovaskulære system: hjertesvigt.
Fra bevægeapparatet: ofte - muskelspasmer; rygsmerter.
Fra urinsystemet: ofte - nedsat nyrefunktion, nyresvigt.
Fra siden af stofskiftet: meget ofte - nedsat appetit; ofte - dehydrering, hypokalæmi, vægttab.
Fra det hæmatopoietiske system: muligvis - anæmi, neutropeni.
Infektioner og invasioner: meget ofte - paronychia; ofte - blærebetændelse.
Generelle reaktioner: ofte - pyreksi; træthed.
Alvorlig leverdysfunktion, børn og unge under 18 år, graviditet, amning (amning), overfølsomhed over for afatinib.
Afatinib bør anvendes med forsigtighed ved følgende sygdomme og tilstande: keratitis; ulcerøs keratitis alvorlig tørhed i øjnene interstitiel lungesygdom krænkelser af udstødningsfraktionen i venstre ventrikel; samtidig hjertesygdom.
For at vurdere EGFR-mutationsstatus hos en patient er det vigtigt at bruge en velprøvet og pålidelig metode til at undgå falske negative eller falske positive resultater..
Forebyggende behandling af diarré er vigtig, især i de første 6 ugers behandling, når de første tegn vises. Behandlingen består i at genopbygge kroppens vandtab og samtidig anvendelse af antidiarrémidler (loperamid), hvis dosis om nødvendigt bør øges til det maksimale anbefalede. Antidiarrélægemidler skal være tilgængelige for patienter, så behandlingen kan begynde ved det første tegn på diarré og fortsætte, indtil der ikke er løs afføring i 12 timer. Patienter med svær diarré kan have behov for behandlingsafbrydelse, dosisreduktion eller seponering af behandlingen. Hvis dehydrering udvikler sig, kan det være nødvendigt med intravenøs anvendelse af elektrolytter og væsker.
Patienter, der skal være i solen, rådes til at bære solbeskyttelsestøj og / eller bruge solcreme. Rettidig intervention for dermatologiske reaktioner (f.eks. Blødgøringsmidler, antibiotika) kan muligvis fortsætte behandlingen.
Patienter med langvarige eller svære hudreaktioner kan også have behov for midlertidig afbrydelse af behandlingen, dosisreduktion, yderligere terapeutisk intervention og konsultation med en specialist med erfaring i behandling af sådanne dermatologiske reaktioner. Hvis patienten udvikler et alvorligt udslæt, blærer eller eksfolierende ændringer, bør behandlingen afbrydes eller afbrydes.
Hos kvinder, hos patienter med lavere kropsvægt og med samtidig nedsat nyrefunktion kan risikoen for at udvikle bivirkninger såsom diarré, udslæt / acne og stomatitis øges. I nærværelse af disse risikofaktorer anbefales en nøje overvågning af patientens tilstand..
Alle patienter med akut debut og / eller uforklarlig forværring af lungesymptomer (åndenød, hoste, feber) skal evalueres omhyggeligt for at udelukke interstitiel lungesygdom. Afatinib bør seponeres, indtil denne test er afsluttet. Hvis diagnosen interstitiel lungesygdom er fastslået, skal afatinib seponeres, og om nødvendigt bør ordineres passende behandling.
Hos patienter med samtidig leversygdom anbefales periodiske leverfunktionstest. Hvis leverfunktionen forværres, kan det være nødvendigt at afbryde behandlingen. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion skal behandlingen seponeres.
I tilfælde af nye eller forværrede symptomer som øjenbetændelse, vandige øjne, fotofobi, sløret syn, øjensmerter og / eller rødme i øjnene, skal patienten straks konsultere en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerøs keratitis er bekræftet, bør behandlingen med afatinib afbrydes eller afbrydes. Fordelene og risiciene ved fortsat behandling skal nøje afvejes. Brugen af kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitis og hornhindesår..
Hos patienter med risikofaktorer for hjertesygdomme og sygdomme, der kan forringe fraktionen af venstre ventrikel, anbefales det, at fraktion til venstre ventrikeludkast vurderes før og under behandling med afatinib. Hvis der udvikles tegn / symptomer på hjerteskade under behandlingen, skal der udføres hjerteovervågning, herunder vurdering af fraktionen af venstre ventrikel.
I tilfælde, hvor værdierne af den venstre ventrikulære ejektionsfraktion falder til under den nedre grænse for normen, der er fastlagt i denne medicinske institution, anbefales det at konsultere en kardiolog og overveje at afbryde eller stoppe behandlingen med afatinib.
Baseret på in vitro-data blev det fastslået, at afatinib er et substrat for P-glycoprotein. Ændringer i plasmakoncentrationer af andre substrater af P-glycoprotein under brug af afatinib anses for usandsynlige. Kliniske data indikerer, at samtidig brug af potente P-glycoproteinhæmmere eller -induktorer kan ændre virkningen af afatinib.
Afatinib kan kombineres sikkert med P-glycoproteinhæmmere (såsom ritonavir) med eller efter afatinib. Hvis der anvendes stærke P-glycoproteinhæmmere (herunder f.eks. Ritonavir, cyclosporin, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron), kan eksponering for afatinib øges; med disse kombinationer er der behov for forsigtighed.
Stærke induktorer af P-glycoprotein (herunder f.eks. Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital eller perikon (Hypericum perforatum) kan nedsætte AUC for afatinib.
Farmakodynamik
Afatinib er en selektiv og irreversibel blokering af proteintyrosinkinasereceptorer fra ErbB-familien (epidermale vækstfaktorreceptorer). Afatinib binder kovalent og irreversibelt og blokerer signalering fra alle homo- og heterodimerer dannet af ErbB-familien (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 og ErbB4).
I prækliniske modeller af tumorer oprettet ved dysregulering af ErbB-systemet blokerer afatinib, som det eneste lægemiddel, effektivt ErbB-receptorer og fører til inhibering af tumorvækst eller tumorregression. Modeller af ikke-småcellet lungekræft forårsaget af EGFR-mutationer (L858R eller Del19) er særligt følsomme over for behandling med afatinib. Afatinib bevarer signifikant antitumoraktivitet in vitro på ikke-småcellet lungecancercellelinier og in vivo i tumormodeller (xenograftmodeller eller transgene modeller), der induceres af mutante EGFR-isoformer (f.eks. T790M) med kendt resistens over for reversible EGFR-hæmmere, såsom gefitinib.
Farmakokinetik
Absorption og distribution. Efter brug af afatinib inde i Cmaks blev observeret efter ca. 2-5 timer. I dosisområdet fra 20 til 50 mg var gennemsnittet Cmaks og AUC0 - uendeligt steget forholdsmæssigt. Brug af lægemidlet sammen med mad førte til et signifikant fald i eksponeringen af afatinib i blodet med ca. 50% (Cmaks ) og 39% (AUC0 - uendeligt) sammenlignet med at tage på tom mave. Det blev konstateret, at AUC, når man spiste mad i intervallet 3 timer før eller 1 time efter indtagelse af afatinibtau, ss (under stationære forhold i doseringsperioden) faldt med et gennemsnit på 26%. Efter oral administration af afatinib i tabletform er den relative biotilgængelighed sammenlignet med oral opløsning 92% (forholdet mellem justeret gennemsnitlig AUC0 - uendeligt).
Forbindelsen af afatinib med plasmaproteiner in vitro er ca. 95% hos mennesker.
Metabolisme og udskillelse. Enzymkatalyserede metaboliske reaktioner spiller en mindre rolle i afatinibs metabolisme in vivo. De vigtigste cirkulerende metabolitter af afatinib er produkter med kovalent binding med proteiner.
Efter indtagelse af en opløsning indeholdende 15 mg afatinib blev 85,4% af dosis fundet oralt i afføring og 4,3% i urinen. Uændret afatinib tegnede sig for 88% af den udskillede dosis. Afslut T1/2 er 37 timerss plasma-afatinib opnås inden for 8 dage efter gentagen brug.
Farmakokinetik i specielle patientgrupper
Alder. Der er ikke fastslået nogen signifikant effekt af alder (interval 28-87 år) på farmakokinetikken for afatinib. Der har ikke været nogen specielle undersøgelser hos børn.
Kropsmasse. Sammenlignet med en patient, der vejer 62 kg (gennemsnitlig kropsvægt for patienter i hele befolkningen), blev plasmaeksponering af afatinib (estimeret AUCtau, ss) hos en patient med en kropsvægt på 42 kg stiger med 26%, og hos en patient med en kropsvægt på 95 kg falder med 22%.
Etage. Hos kvinder koncentrationen af afatinib i plasma (estimeret AUCtau, ss korrigeret for kropsvægt) var 15% højere end hos mænd.
Race. Der var ingen statistisk signifikant forskel i farmakokinetikken for afatinib mellem forskellige racer..
Nyresvigt. Mindre end 5% af en enkelt dosis afatinib udskilles gennem nyrerne. Eksponeringen af afatinib øges moderat med faldende kreatininclearance. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.
Leverdysfunktion. Afatinib udskilles hovedsageligt i galden og derefter i fæces. Hos patienter med mild (klasse A på Child-Pugh-skalaen) eller moderat sværhedsgrad (klasse B på Child-Pugh-skalaen) leverdysfunktion og raske forsøgspersoner efter en enkelt dosis (50 mg) var eksponeringen af afatinib i blodet ens. Ved mild eller moderat leverdysfunktion er det ikke nødvendigt med en ændring i startdosis. Farmakokinetikken for afatinib er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (klasse C på Child-Pugh-skalaen)..
Andre patientkarakteristika / træk. Virkningen på eksponeringen af afatinib for aktiviteten af LDH, ALP og koncentrationen af totalt protein, vurderet af ECOG-spørgeskemaet (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group) var klinisk ubetydelig. En historie med rygning, alkoholforbrug eller levermetastaser påvirkede ikke signifikant farmakokinetikken for afatinib.
Afatinib er indiceret som monoterapi hos patienter, der ikke tidligere har modtaget tyrosinkinasehæmmere til behandling af lokalt avanceret eller metastaserende ikke-småcellet lungecancer med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -mutationer.
Overfølsomhed over for afatinib, svær leverdysfunktion, børn under 18 år, graviditet og amning.
Keratitis, ulcerøs keratitis, svær tørre øjne, interstitiel lungesygdom, abnormiteter i venstre ventrikels ejektionsfraktion, samtidig hjertesygdom, galactoseintolerance, galactose / glukose malabsorptionssyndrom eller lactasemangel.
FDA-handlingskategori - D.
Undersøgelser med gravide kvinder er ikke udført, så den potentielle risiko for mennesker er ukendt. I prækliniske studier af afatinib ved anvendelse af doser, der nåede og overskred dødelige doser for hundyr, blev der ikke observeret tegn på teratogenicitet. Uønskede ændringer blev kun bemærket, når der blev anvendt doser, der signifikant oversteg toksiske. Kvinder med bevaret fertilitet rådes til at undgå graviditet under behandlingen. Tilstrækkelige præventionsmetoder skal anvendes under behandlingen og i mindst 2 uger efter den sidste dosis afatinib. Hvis afatinib anvendes under graviditet, eller graviditeten udvikler sig under afatinib-brug, skal patienten informeres om den potentielle fare for fosteret..
Baseret på data fra prækliniske studier anses indtrængning af afatinib i modermælk sandsynlig. Risikoen for spædbarnet kan ikke udelukkes. Patienter bør rådes til ikke at amme under behandlingen.
Fertilitet Fertilitetsundersøgelser er ikke udført hos mennesker, der bruger afatinib. De eksisterende prækliniske data om toksikologi indikerer lægemidlets virkning på reproduktionsorganerne i tilfælde af høje doser. Derfor er det ikke muligt at udelukke den negative effekt af terapi på fertilitet hos mennesker..
Hyppigheden af bivirkningerne anført nedenfor er angivet i følgende klassificering: meget ofte (> 1/10); ofte (> 1/100; mindre end eller lig med 1/10); sjældent (> 1/1000; mindre end eller lig med 1/100); sjældent (> 1/10000; mindre end eller lig med 1/1000); meget sjælden (mindre end eller lig med 1/10000).
Fra nervesystemet: ofte - en krænkelse af smagsfølsomhed.
Fra siden af synsorganet: ofte - konjunktivitis, tørre øjne; sjældent - keratitis.
Fra luftvejene: meget ofte - næseblod; ofte - rhinoré; sjældent - interstitiel lungesygdom åndenød *, hoste *, lungebetændelse *, nødsyndrom *.
Fra mave-tarmkanalen: meget ofte - diarré, stomatitis; ofte - cheilitis, dyspepsi; kvalme *, opkast *, forstoppelse *.
Fra det hepatobiliære system: ofte - en stigning i aktiviteten af ALT, AST; øget koncentration af total bilirubin *, cytolytisk hepatitis *, leversvigt *.
Fra huden og subkutant væv: meget ofte - udslæt, akneform dermatitis, kløe, tør hud; ofte - palmar-plantar syndrom (erythrodysæstesi); sømskift *.
Fra CCC-siden: hjertesvigt *.
Fra bevægeapparatet og bindevæv: ofte - muskelspasmer; rygsmerter *.
Fra nyrerne og urinvejene: ofte - nedsat nyrefunktion / nyresvigt.
Infektioner og invasioner: meget ofte - paronychia; ofte - blærebetændelse.
Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: meget ofte - nedsat appetit; ofte - dehydrering, hypokalæmi.
Generelle lidelser: ofte - pyreksi; træthed *.
Forskningsresultater: ofte - vægttab; anæmi *, neutropeni *, øget ALP *.
* Bivirkninger er observeret i kliniske forsøg, men sammenhængen med afatinib er ikke bevist.
Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret andetsteds i denne beskrivelse:
- diarré (se "Forholdsregler");
- bulløse og eksfolierende hudreaktioner (se "FORHOLDSREGLER");
- interstitiel lungesygdom (se FORHOLDSREGLER);
- hepatotoksicitet (se "FORHOLDSREGLER");
- keratitis (se "Forholdsregler").
Resultater fra kliniske forsøg
Da kliniske forsøg udføres med et andet sæt betingelser, kan forekomsten af bivirkninger, der er observeret i disse undersøgelser, muligvis ikke falde sammen med den, der er opnået i andre studier og med dem, der er observeret i klinisk praksis..
Sikkerhedsvurdering af afatinib baseret på data fra over 3800 patienter, herunder 2135 patienter med ikke-småcellet lungekræft.
Kontrolleret forskning. Dataene nedenfor afspejler resultaterne af et randomiseret, multicenter, åbent klinisk forsøg (undersøgelse 1) hos 229 patienter med EGBR-positiv ikke-småcellet metastatisk ikke-quamøs lungekræft, som aldrig tidligere havde modtaget EGFR-tyrosinkinasehæmmere. Patienter fik afatinib 40 mg dagligt, indtil sygdomsprogression eller behandlingsintolerance blev dokumenteret. 111 patienter modtog pemetrexed + cisplatin-kombinationen. Behandlingsforløbet inkluderede brug af 500 mg / m2 pemetrexed og efter 30 minutter - 75 mg / m2 cisplatin hver 3. uge i maksimalt 6 behandlingsforløb.
Den gennemsnitlige varighed af brugen var 11 måneder for patienter, der fik afatinib og 3,4 måneder for patienter, der fik pemetrexed + cisplatin. Gennemsnitsalderen for de patienter, der deltog i undersøgelsen, var 61 år; 61% af patienterne i afatinib-gruppen og 60% af patienterne i gruppen pemetrexed + cisplatin var under 65 år. Kvinder tegnede sig for 64% af patienterne i afatinib-gruppen og 67% i pemetrexed + cisplatin-gruppen. Mere end 2/3 af patienterne var asiatiske (70% i afatinib-gruppen og 72% i pemetrexed + cisplatin-gruppen).
Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 29% af patienterne, der fik afatinib. Ofte havde disse patienter diarré (6,6%), opkastning (4,8%) samt dyspnø, træthed og hypokalæmi (1,7% hver). Dødelige bivirkninger hos patienter, der fik afatinib i undersøgelse 1, inkluderede lungetoksicitet eller reaktioner svarende til interstitiel lungesygdom (1,3%), sepsis (0,43%) og lungebetændelse (0,43%).
En dosisreduktion på grund af bivirkninger var påkrævet hos 57% af patienterne, der fik afatinib. De mest almindelige bivirkninger var diarré (20%), udslæt / acne (19%), paronychia (14%) og stomatitis (10%).
Afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger var påkrævet hos 14% af patienterne, der fik afatinib; de mest almindelige årsager til seponering af behandlingen var sådanne bivirkninger som diarré (1,3%), reaktioner svarende til interstitiel lungesygdom (0,9%) og paronychia (0,9%).
Patienter med nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion (dvs. ejektionsfraktion mindre end den nedre normale grænse) blev ekskluderet fra kliniske forsøg med afatinib. I undersøgelse 1 blev venstre ventrikulær ejektionsfraktion vurderet hos alle patienter ved selektion og hver 9. uge efter behandlingsstart i afatinib-gruppen og efter behov i gruppen pemetrexed + cisplatin..
Ventrikulær dysfunktion (defineret som diastolisk dysfunktion, venstre ventrikulær dysfunktion eller ventrikulær dilatation) forekom hyppigere hos patienter, der fik afatinib (2,2%; N = 5) sammenlignet med kemoterapi (0,9%; N = 1).
Nedenfor er vist bivirkninger af alle sværhedsgrader, der er noteret med en hyppighed større end eller lig med 10% hos patienter, der fik afatinib (N = 229) i undersøgelse 1, sammenlignet med gruppen (N = 111), der fik pemetrexed + cisplatin. Data er vist i procent i parentes - for sværhedsgrad 3 (i undersøgelse 1 blev den eneste bivirkning af 4. sværhedsgrad observeret - stomatitis hos en patient, der fik afatinib).
Fra mave-tarmkanalen: diarré 96% (15%) og 23% (2%), stomatitis (inklusive aftøs stomatitis, betændelse, erosion og sårdannelse i mundslimhinden) 71% (9%) og 15% (1%), cheilitis 12% (0%) og 1% (0%).
Forstyrrelser i hud og subkutant væv: udslæt / akneeform dermatitis (inklusive acne, pustulær acne) 90% (16%) og 11% (0%), kløe 21% (0%) og 1% (0%), tør hud 31 % (0%) og 2% (0%).
Infektioner og invasioner: paronychia (inklusive negleinfektion og neglebedinfektion) 58% (11%) og 0% (0%), blærebetændelse 13% (1%) og 5% (0%).
Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: nedsat appetit 29% (4%) og 55% (4%).
Luftveje, thorax og mediastinum: epistaxis 17% (0%) og 2% (1%), rhinoré 11% (0%) og 6% (0%).
Forskningsresultater: vægttab 17% (1%) og 14% (1%).
Forstyrrelser af generel art og ved injektionsstedet: pyreksi 12% (0%) og 6% (0%).
Fra siden af synsorganet: konjunktivitis 11% (0%) og 3% (0%).
Følgende er tilsvarende anførte laboratorieafvigelser, der opstod med en hyppighed større end eller lig med 5% i undersøgelse 1 hos patienter behandlet med afatinib (afvigelser på 3-4 sværhedsgrader i parentes).
Øgede ALAT-niveauer 11% (2%) og 4% (0%), hypokalæmi 11% (4%) og 5% (4%), forhøjede ASAT-niveauer 8% (2%) og 2% (1%).
Interaktioner med P-gp-inducere / -hæmmere
Baseret på in vitro-data blev det fastslået, at afatinib er et P-gp-substrat. En ændring i plasmakoncentrationen af andre P-gp-substrater under brug af afatinib anses for usandsynlig. Kliniske data indikerer, at samtidig brug af potente P-gp-hæmmere eller -induktorer kan ændre effekten af afatinib.
Afatinib kan kombineres sikkert med P-gp-hæmmere (såsom ritonavir), mens du tager eller følger afatinib. Hvis der anvendes stærke P-gp-hæmmere (herunder f.eks. Ritonavir, cyclosporin, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron), kan eksponeringen for afatinib øges; i disse tilfælde skal afatinib anvendes med forsigtighed.
Stærke P-gp-inducere (herunder f.eks. Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital eller perikon (Hypericum perforatum) kan nedsætte eksponeringen for afatinib.
Medicinske transportsystemer
In vitro-data indikerer, at lægemiddelinteraktioner med afatinib på grund af inhibering af transportmolekyler OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 og OSTZ er usandsynlige. In vitro-undersøgelser har vist, at afatinib er et substrat og hæmmer en proteintransportør for brystcancerresistens.
Virkning af CYP-isoenzyminducere og -hæmmere på afatinib
Data opnået in vitro indikerer, at lægemiddelinteraktioner med afatinib på grund af inhibering eller induktion af CYP-isoenzymer ved samtidig anvendte lægemidler er usandsynlige. Det blev fundet, at metaboliske reaktioner katalyseret af enzymer spiller hos mennesker en ubetydelig rolle i metabolismen af afatinib hos mennesker. Cirka 2% af afatinib-dosis blev metaboliseret af FM03 og af CYP3A4-afhængig N-demethylering, metabolitindholdet var så lavt, at det ikke kunne kvantificeres.
UDP-glucuronosyltransferase 1A1
In vitro-data antyder, at lægemiddelinteraktioner med afatinib på grund af inhibering af UDP-glucuronosyltransferase 1A1 er usandsynlige.
Effekt af P-gp-hæmmere og inducere
Oral administration af en P-gp-hæmmer (ritonavir 200 mg to gange dagligt) 1 time før afatinib øgede den systemiske eksponering af afatinib med 48%. Når ritonavir blev brugt sammen med afatinib eller 6 timer efter afatinib, blev der ikke observeret nogen ændring i afatinib-eksponeringen. Samtidig brug af P-gp-hæmmere (inklusive men ikke begrænset til ritonavir, cyclosporin, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir og amiodaron) med afatinib kan øge eksponeringen for afatinib.
Samtidig administration af P-gp-inducereren (rifampicin 600 mg en gang dagligt i 7 dage) reducerede eksponeringen af afatinib med 34%. Samtidig brug af P-gp-inducere (inklusive men ikke begrænset til rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og perikon) med afatinib kan reducere eksponeringen for afatinib.
Symptomer I kliniske studier med et begrænset antal patienter er doser på 160 mg en gang dagligt i 3 dage og 100 mg en gang dagligt i 2 uger blevet undersøgt. De bivirkninger, der blev observeret med disse doser, var primært hududslæt (udslæt / acne) og gastrointestinale forstyrrelser (hovedsagelig diarré). Brug af afatinib i en dosis på 360 mg sammen med andre lægemidler ledsagede følgende bivirkninger: kvalme, opkastning, asteni, svimmelhed, hovedpine, mavesmerter og en stigning i amylaseniveauer (mere end 1,5 gange mere end VGN).
Behandling. Der er ingen specifik modgift i tilfælde af overdosering. Hvis der er mistanke om overdosering, er det nødvendigt at afbryde afatinib og udføre symptomatisk behandling. Hvis det er angivet, kan ikke-absorberet afatinib fjernes ved gastrisk skylning eller ved induktion af opkastning.
Overdosering blev observeret hos to raske unge, der hver tog 360 mg afatinib (som en del af en kombinationsbehandling) og manifesterede sig i kvalme, opkastning, asteni, svimmelhed, hovedpine, mavesmerter og en stigning i amylaseniveauer (mindre end 1,5 gange fra det lavere normens grænser). Begge patienter kom sig.
Vurdering af EGFR-mutationsstatus. For at vurdere EGFR-mutationsstatus hos en patient er det vigtigt at bruge en velprøvet og pålidelig metode til at undgå falske negative eller falske positive resultater..
Diarré. Profylaktisk behandling af diarré er vigtig, især i de første 6 uger af behandlingen, når de første tegn optræder. Behandlingen består i at genopfylde vandtab i kroppen og samtidig brug af antidiarré-lægemidler (loperamid), hvis dosis om nødvendigt bør øges til det maksimale anbefalede.
Antidiarrélægemidler skal være tilgængelige for patienter, så behandlingen kan begynde ved det første tegn på diarré og fortsætte, indtil der ikke er løs afføring i 12 timer. Patienter med svær diarré kan have behov for behandlingsafbrydelse, dosisreduktion eller seponering af behandlingen. Hvis dehydrering udvikler sig, kan det være nødvendigt med intravenøs anvendelse af elektrolytter og væsker.
Hudreaktioner. Patienter, der skal være i solen, rådes til at bære solbeskyttelsestøj og / eller bruge solcreme. Rettidig intervention for dermatologiske reaktioner (f.eks. Blødgøringsmidler, antibiotika) kan muligvis fortsætte behandlingen.
Patienter med langvarige eller svære hudreaktioner kan også have behov for midlertidig afbrydelse af behandlingen, dosisreduktion, yderligere terapeutisk intervention og konsultation med en specialist med erfaring i behandling af sådanne dermatologiske reaktioner. Hvis patienten udvikler et alvorligt bulløst udslæt, blærer eller eksfolierende ændringer, bør behandlingen med afatinib afbrydes eller afbrydes.
Kvindeligt køn, lav kropsvægt og samtidig nedsat nyrefunktion. Hos kvinder, patienter med lavere kropsvægt og med samtidig nedsat nyrefunktion, kan risikoen for at udvikle bivirkninger såsom diarré, udslæt / acne og stomatitis øges. I nærværelse af disse risikofaktorer anbefales en nøje overvågning af patientens tilstand..
Interstitiel lungesygdom (IBD). Der er ikke udført undersøgelser hos patienter med en historie med IBD. Alle patienter med akut debut og / eller uforklarlig forværring af lungesymptomer (åndenød, hoste, feber) skal evalueres omhyggeligt for at udelukke IPD. Afatinib bør seponeres, indtil denne test er afsluttet. Hvis der er fastslået en diagnose af IBD, bør afatinib seponeres. Om nødvendigt bør ordineres passende behandling.
Væsentlig leverdysfunktion. Hos patienter med samtidig leversygdom anbefales periodiske leverfunktionstest. Hvis leverfunktionen forværres, kan det være nødvendigt at afbryde behandlingen med afatinib. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion skal behandling med afatinib seponeres.
Keratitis. I tilfælde af nye eller forværrede symptomer som øjenbetændelse, vandige øjne, fotofobi, sløret syn, øjensmerter og / eller rødme i øjnene, skal patienten straks konsultere en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerøs keratitis er bekræftet, bør behandlingen med afatinib afbrydes eller afbrydes. Fordelene og risiciene ved fortsat behandling skal nøje afvejes. Afatinib bør anvendes med forsigtighed til patienter med keratitis, ulcerøs keratitis eller svær tørre øjne. Brugen af kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitis og hornhindesår..
Venstre ventrikulær funktion af hjertet. Hæmning af HER2-receptoren kan føre til dysfunktion i venstre ventrikel. I en daglig dosis på 50 mg efter enkelt og gentagen anvendelse hos patienter med tilbagevendende eller ildfaste faste tumorer forårsager ikke en signifikant forlængelse af QTcF-intervallet. Ændringer i indikatorer, der kunne forårsage klinisk bekymring, blev ikke observeret, hvilket indikerer, at der ikke var nogen signifikant effekt på QTcF-intervallet. Afatinib er imidlertid ikke undersøgt hos patienter med nedsat fraktionsfraktion i venstre ventrikel eller hos patienter med alvorlig samtidig hjertesygdom. Hos patienter med risikofaktorer for hjertesygdomme og sygdomme, der kan interferere med venstre ventrikels udkastningsfraktion, anbefales det at evaluere venstre ventrikels ejektionsfraktion inden udnævnelsen af afatinib og under behandlingen. Hvis der udvikles tegn / symptomer på hjerteskade under behandlingen, skal der udføres hjerteovervågning, herunder vurdering af fraktionen af venstre ventrikel.
I tilfælde, hvor de venstre ventrikulære udstødningsfraktionsværdier falder under den nedre grænse for normen, der er fastlagt i denne medicinske institution, anbefales det at konsultere en kardiolog og overveje at afbryde eller afbryde behandlingen med afatinib.
Kombination med vinorelbine hos patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft. En tidlig interimsanalyse af den samlede overlevelse af HER2-positive metastatiske brystkræftpatienter i et randomiseret fase III-forsøg viste højere dødelighed hos patienter, der fik afatinib i kombination med vinorelbin sammenlignet med dem, der fik kombinationen trastuzumab og vinorelbin. Forekomsten af bivirkninger (såsom diarré, udslæt) og dødsfald forbundet med infektioner og tumorprogression var også højere hos patienter, der tog kombinationen af afatinib med vinorelbin sammenlignet med dem, der fik kombinationen trastuzumab og vinorelbin. Afatinib i kombination med vinorelbin bør ikke anvendes til patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft.
Indflydelse på evnen til at føre køretøjer, mekanismer. Der har ikke været nogen undersøgelser af afatinibs virkning på evnen til at føre køretøjer og deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, der kræver øget koncentration af opmærksomhed og hastighed af psykomotoriske reaktioner..
Diarré. Diarré manifesteret som dehydrering med eller uden nedsat nyrefunktion; nogle af disse tilfælde har været fatale. I studie 1 forekom diarré hos 96% af patienterne, der fik afatinib (N = 229), mens 15% af patienterne havde grad 3 diarré og forekom inden for de første 6 ugers behandling (se bivirkninger). Nyresvigt som følge af diarré forekom hos 6,1% af patienterne, der fik afatinib, mens 3 patienter (1,3%) havde nyresvigt grad 3. Patienter, der udvikler grad 2 diarré i mere end 48 timer eller har grad 3 eller højere diarré, skal stoppe med at tage afatinib, indtil diarréen er tilbage til grad 1 eller derunder, og derefter genoptage med en tilsvarende dosisreduktion. Patienterne bør forsynes med et antidiarrémiddel (f.eks. Loperamid) til selvadministration, hvis diarré opstår, og instrueres i at fortsætte behandlingen mod diarré, indtil der ikke er løs afføring i 12 timer..
Bulløse og eksfolierende reaktioner. Grad 3 hudreaktioner blev karakteriseret ved bulløse, blærer og eksfoliative læsioner, der forekom hos 6 (0,15%) af 3865 patienter, der fik afatinib i kliniske forsøg. I undersøgelse 1 var den samlede forekomst af hudreaktioner såsom udslæt, erytem og acne 90%, inkl. hyppigheden af hudreaktioner i 3. sværhedsgrad er 16%. Derudover var forekomsten af hånd-plantar syndrom (erytrodysæstesi) af sværhedsgrad 1-3 til 7%. Afatinib bør seponeres hos patienter med livstruende bulløse, blærer og eksfolierende læsioner. Hos patienter med hudbivirkninger af grad 2, der varer mere end 7 dage, med uacceptable hudreaktioner af grad 2 eller 3, bør brugen af afatinib seponeres, indtil de går op i grad 1 eller lavere og derefter genoptages med en passende dosisreduktion.
Interstitiel lungesygdom (IBD). IBD eller IBD-lignende bivirkninger (fx lungeinfiltration, pneumonitis, akut respiratorisk nødsyndrom eller allergisk alveolitis) forekom hos 1,5% af de 3865 patienter, der blev behandlet med afatinib i kliniske forsøg; af disse var 0,4% dødelige. IBD forekom hyppigere hos asiater (2,1%) end hos ikke-asiater (1,2%). I undersøgelse 1 var forekomsten af grad 3 eller højere IPD 1,3%, hvilket resulterede i dødsfald hos 1% af patienterne, der fik afatinib. Afbryd brugen af afatinib under evaluering af patienter med en formodet diagnose, afslut afatinib, når diagnosen er bekræftet.
Hepatotoksicitet. Af de 3865 patienter, der fik afatinib i kliniske forsøg, havde 10,1% unormale leverprøver, hvoraf 7 (0,18%) var dødelige. I undersøgelse 1 blev abnormiteter af en hvilken som helst sværhedsgrad i leverprøvning observeret hos 17,5% af patienterne, der fik afatinib.
Leverprøvning skal udføres regelmæssigt under behandling med afatinib. Brug af afatinib bør seponeres hos patienter med forværret leverfunktion. Det er nødvendigt at annullere afatinib, hvis der udvikles alvorligt nedsat leverfunktion under behandlingen.
Keratitis. Keratitis, defineret som akut eller forværret øjenbetændelse, lakrimation, øget lysfølsomhed, nedsat synsstyrke, øjensmerter og / eller rødme i øjnene forekom hos 0,8% af de 3865 patienter, der blev behandlet med afatinib i kliniske forsøg. I undersøgelse 1 blev keratitis observeret hos 5 (2,2%) patienter, 1 tilfælde (0,4%) var i 3. sværhedsgrad. Brug af afatinib bør afbrydes under evalueringen af patienter med en formodet diagnose af keratitis, og efter bekræftelse af diagnosen ulcerøs keratitis, bør behandlingen med afatinib afbrydes eller annulleres. Hvis der diagnosticeres keratitis, skal fordelene og risiciene ved fortsat behandling afvejes nøje. Afatinib bør anvendes med forsigtighed til patienter med keratitis, ulcerøs keratitis eller med en historie med svær tørre øjne (se Bivirkninger). Brug af kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitis og sårdannelse..
Toksicitet for fosteret og fosteret. Baseret på virkningsmekanismen kan afatinib forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Afatinib var embryotoksisk og førte til sen svangerskabsabort hos kaniner i doser på 5 mg / kg (ca. 0,2 af den humane koncentration ved den anbefalede dosis på 40 mg / dag) eller højere. Hvis afatinib anvendes under graviditet, eller patienten bliver gravid under behandlingen, skal hun advares om den potentielle fare for fosteret. Kvinder i den reproduktive alder bør anvende meget effektive præventionsmetoder under behandlingen og i mindst 2 uger efter at have taget den sidste dosis afatinib. Patienten skal informeres om behovet for at underrette den behandlende læge om begyndelsen eller den forventede graviditet, mens han tager afatinib.