Hvorfor mange kvinder skal følge Angelina Jolies eksempel

Fibroma

Kræft observeres ofte hos medlemmer af samme familie; den arvelige karakter af nogle maligne tumorer er objektivt bekræftet. Der er et synspunkt, at arvelig disposition er den mest sandsynlige årsag til alle kræftformer, og det er kun et spørgsmål om tid for videnskaben at fastslå nøjagtigt, hvilken genmutation der er ansvarlig for hvilken bestemt kræft. Men selv nu kan den arvelige overførsel af kræft afbrydes.

Margarita Anshina, generaldirektør for Fertimed Center for Reproduktion og Genetik; Daria Khmelkova, leder af laboratoriet for onkogenetik, Genetico Center for Genetics

Hvis en person har en onkologisk sygdom, er det meget vigtigt at finde ud af, om der er andre tilfælde af ondartede svulster i hans familie. Familier, hvor der er mere end en sådan sag, bør konsulteres af en genetiker for at forstå, om familiehistorien har grund til mistanke om patologisk arvelig karakter. Et særligt alarmerende tegn vil være kræft i flere generationer af familien. En af de genetiske arbejdsmetoder er kompilering af stamtavler. En anden vigtig del af medicinsk og genetisk rådgivning er undersøgelse og afhøring af patienten: arvelige sygdomme manifesterer sig ofte med specifikke tegn.

Den grundlæggende forskel mellem arvelig kræft er evnen til at forudsige den ved at identificere patogene mutationer. I det første trin anbefales familier, hvor der er mere end et tilfælde af kræftudvikling, at gennemgå en konsultation med en genetiker, ifølge de resultater, hvor det vil være muligt at forstå, om der er grunde i familiehistorien for mistanke om en arvelig natur af patologien.

Lidt genetik

Hvis der under konsultationsprocessen er mistanke om sygdommens arvelige natur, er det næste trin målrettet genetisk test, søgningen efter mutationer, der kan forårsage en bestemt sygdom. Nogle undersøgelser opdager ændringer i selve genet, andre i proteinet kodet af det ændrede gen. Et gen kan gennemgå op til 300 mutationer.

I de senere år er der fundet mutationer, der er ansvarlige for forekomst og udvikling af bryst-, æggestokkræft, tyktarmskræft osv. Formålet med genetisk testning eller screening er at identificere risikoen for en sygdom, før symptomer opstår. Dette gør det i nogle tilfælde muligt at udføre rettidig behandling, i andre - at anbefale foranstaltninger for at undgå overførsel af en arvelig sygdom til afkom. Genmutationer er fundet for flere typer kræft, test for nogle af dem er allerede brugt i klinikken - for eksempel tests for bryst- og tarmkræft.

Fra forfædre eller ikke fra forfædre

Alle kræftformer er af genetisk art, for i kræft beskadiges de gener, der er ansvarlige for korrekt celledeling. Men i nogle tilfælde finder arvelige mutationer sted, og i andre erhverves dem. Resultatet af beskadigelse (mutation) af genet i alle tilfælde er ukontrolleret ubegrænset celledeling, hvilket er essensen af ​​kræftprocessen.

På trods af at kræft er af genetisk art, er kun 10-15% af dem arvet. Hvorfor er det vigtigt at vide, om kræft er arvelig eller ej? For hvis dens arvelige natur er fastslået, det vil sige mutationen, der forårsagede den, identificeres, så er prognosen kendt, og taktikken i forhold til patienten selv og hans pårørende er klar. Arvningen af ​​mutationen er især tydelig i tilfælde af den såkaldte familiære kræft i brystet og æggestokkene med familiær adenomatøs polypose og forskellige tumorsyndromer (Lynch - tyktarmskræft, Li-Fraumeni - forskellige sarkomer osv.). Mange mennesker, der selv er raske, bærer mutationer, der fører til arvelige sygdomme. Hvis begge forældre er bærere af den samme mutation, bliver sygdommen uundgåelig. Genetisk test afslører dette.

Det skal understreges, at tilstedeværelsen af ​​en mutation ikke betyder en sygdom. En mutation kan sidde i et gen i mange år, før en tumor begynder at udvikle sig. Men ved at vide om mutationen kan læger ordinere et rationelt regime for undersøgelse og forebyggende behandling..

Brystkræft dødelighed er højere hos mænd end hos kvinder

For eksempel vil kvinder, der er bærere af BRCA1-genet, udvikle brystkræft i 95% af tilfældene i løbet af deres levetid og i 65% - kræft i æggestokkene, og ofte udvikler kræft i en ung alder inden 50 år. Dette betyder, at bæreren skal overvåges hele tiden, og i nogle tilfælde anbefales det at rejse spørgsmålet om forebyggende fjernelse af bryst og (eller) æggestokke. Alle har hørt historien om Angelina Jolie, der insisterede på fjernelse af begge bryster, fordi hun viste sig at have en BRCA1-genmutation.

Eksperter kender resultaterne af en undersøgelse af væv fra de fjernede brystkirtler hos 54 svenske kvinder - bærere af dette gen under 51 år. I ingen af ​​dem viste undersøgelsen ingen brysttumor før operationen, men histologisk undersøgelse af det fjernede væv afslørede tilstedeværelsen af ​​kræftceller hos fem (10%!) Af dem..

Forebyggende kirurgi bruges også til familiær adenomatøs polypose, hvor sandsynligheden for at udvikle tyktarmskræft efter 40 år når 100% og for andre onkologiske sygdomme, hvis der er etableret en onkogen mutation.

Det forstås, at kvinder, der tester negativt for BRCA1- og BRCA2-genmutationer, ikke er immune over for sporadisk bryst- og æggestokkræft. Imidlertid er sandsynligheden for dets forekomst uforligneligt lavere end hos kvinder med en positiv test..

En kvinde bør have mistanke om en tilbøjelighed til arvelig brystkræft, konsultere en læge og en genetiker og gentest, hvis familien:

- havde mere end et kvindeligt bryst eller kræft i æggestokkene (mor, bedstemor, tante, søstre osv.)

- sygdommen blev diagnosticeret i en ung alder (før overgangsalderen begyndte)

- der var tilfælde af brystkræft hos en mand;

- der var patienter med flere tumorer (for eksempel havde en person bryst, tyktarm, livmoder, kræft i bugspytkirtlen osv.);

- der var tilfælde af bilateral kræft i begge bryster eller begge æggestokke.

Testning og dens konsekvenser

Genetisk test har flere fordele. Et negativt resultat kan give en person lindring, lindre frygten for at forvente en alvorlig sygdom, som hans kære måske er død af, samt regelmæssige undersøgelser, som burde være obligatorisk i familier med høj kræftrisiko. Et positivt resultat giver en person mulighed for at træffe informerede beslutninger om fremtiden for hans og hans afkom..

I dag er det muligt at forhindre arvelig kræft, det vil sige det er muligt ikke at overføre et gen, der bærer en farlig mutation fra forældre til afkom. Den metode, der giver dig mulighed for at gøre dette kaldes præimplantation genetisk diagnose (PGD). Den består af følgende: IVF udføres for et par, genetisk diagnose af de resulterende embryoner udføres, og kun de embryoner, hvor der ikke er onkogene mutationer, overføres til kvindens livmoder. Det fødte barn vil ikke have dem, hvilket betyder, at der ikke vil være nogen arvelig kræft..

Mit medicinske valg

Åbent brev fra Angelina Jolie, New York Times, 14. maj 2013

PGD ​​udføres ikke på hele embryoet, men på flere celler, der opnås ved biopsi. Det er bevist, at en biopsi ikke har nogen indflydelse på barnets sundhed og tilstand. Med andre ord reducerer PGD ikke graviditetsraterne og er sikkert for det ufødte barn..

Ud over mutationer, der er ansvarlige for udviklingen af ​​bryst- og æggestokkræft, er der identificeret mutationer, der bærer en disposition for melanom, kræft i mave, livmoder, prostata, bugspytkirtel og skjoldbruskkirtler, tyktarm og endetarm. Hvis der identificeres en mutation, og der er mennesker i familien, der ønsker at få et barn, er det vigtigt, at de er opmærksomme på muligheden for at forhindre transmission af denne mutation og kræft forbundet med det til fremtidige generationer ved hjælp af IVF og PGD..

Arvelig brystkræft: behandlingsfunktioner

Ikke mere end 10% af alle brystcarcinomer. Arvelig brystkræft forekommer hos kvinder med genetiske mutationer: kræft kan forebygges ved hjælp af præventiv kirurgi.

Genetiske defekter er en tidsbombe

Arvelig brystkræft

Funktionerne i moderne højteknologisk medicin gør det muligt at identificere en disposition for onkologi længe før udseendet af en ondartet tumor. DNA-diagnostik kan detektere gendefekter, der indikerer en høj risiko for en ondartet tumor. Arvelig brystkræft er:

  • Identificerede mutationer i BRCA-gener (øger risikoen for brystkræft 90 gange);
  • Tilstedeværelsen i familien af ​​tilfælde af brystkræft hos nære og slægtninge til blodet;
  • Familie disposition for multipel onkologi af forskellige organer.

De nedarvede genetiske defekter, ligesom Damocles sværd, truer en kvinde hele tiden med udseendet af en kræfttumor: i nærvær af ydre godt helbred er der en genetisk programmeret urmekanisme indeni, der tæller ned. På et tidspunkt eksploderer en genetisk mine, og - for kræftceller åbner der sig en mulighed for vækst og udvikling.

Arvelig brystkræft har følgende funktioner:

  • Begyndelsen af ​​en ondartet tumor i en ung alder (op til 35 år)
  • Tilstedeværelsen af ​​2 eller flere varianter af onkologi, der opstår synkront eller sekventielt;
  • Samtidige brystkræfttumorer i æggestokkene, livmoderen, tyktarmen og bugspytkirtlen;
  • Familiesyndromer af flere sygdomme, blandt hvilke brystkræft ofte opdages hos kvindelige slægtninge (Lynch, Li-Fraumeni, Kovden syndromer);
  • At have mandlige slægtninge med brystkræft og prostatakræft.

Det ville være ønskeligt for enhver kvinde at kende hendes stamtavle: hvad var mor og bedstemødre syge af, var der nogen tilfælde af onkologi, især dem der var relateret til reproduktionsorganerne. Desværre har en væsentlig del af patienterne ikke disse oplysninger (eller kender omtrent og vagt).

Hvis familien har mindst 1 episode af brystkræft (og endnu mere, hvis 2 eller flere), er det nødvendigt at foretage en undersøgelse for at identificere tilstedeværelsen af ​​en BRCA-genmutation. Når du har opdaget et problem, skal du konstant overvåge dine bryster ved at følge følgende anbefalinger:

  • Selvundersøgelse af brystkirtler fra 18 år;
  • Obligatoriske besøg hos lægen fra 25 år med en ultralydsscanning mindst 1 gang om 2 år;
  • Mammografi og bryst-MR fra en alder af 30 år.

Det er ekstremt vanskeligt for enhver ung kvinde at tro, at dette kan ske. Især ved 25-30 år, når det ser ud til, at alt liv er fremad, og kræft er noget urealistisk og umuligt. Men det er i dette øjeblik, at den "intracellulære genetiske bombe" kan eksplodere og ødelægge drømme og fremtidige planer..

Behandlingsfunktioner

Terapeutisk taktik, når en arvelig tumor i brystet opdages, afhænger af følgende faktorer:

  • Alder;
  • Fertilitetsydelse
  • Tilstedeværelsen af ​​generelle og samtidig sygdomme;
  • Tumorens morfologi og molekylære type;
  • Brystkræft stadier.

Efter at have opdaget arvelig brystkræft er det vigtigt at virkelig forstå og vurdere situationen. Livsfaren er stor, og der bør ikke engang være nogen tanker om organbevarelse. Desuden er det nødvendigt at fjerne ikke kun kirtlen, der er ramt af tumoren, men også den anden sunde: Efterladelse af en lille del af kirtelvævet på den modsatte side, du kan få en anden episode af brystkræft. Et vigtigt punkt i diagnose og behandling er vurderingen af ​​kønsorganernes tilstand (du skal være særlig forsigtig med æggestokkene, hvor risikoen for kræft stiger til 50% i nærværelse af BRCA-genmutationer).

Arvelig brystkræft bør behandles under hensyntagen til den meget høje risiko for synkron, metakron og multipel kræft, både i brystet og i andre organer (æggestokke, tarmene, livmoderen, bugspytkirtlen).

Arvelig brystkræft: hvordan man forhindrer en tumor

Den eneste virkelig effektive forebyggelse af en arvelig ondartet tumor i brystet er fuldstændig fjernelse af kirtelvævet inden starten af ​​en kræft tumor. Men dette er muligt i tilfælde, hvor den reproduktive funktion realiseres, og derfor skal enhver kvinde med en identificeret mutation af BRCA-generne forstå, at ved at udsætte fødslen af ​​et barn i perioden "efter 30" risikerer hun aldrig at opfylde sin drøm om moderskab. I nogle situationer er det ønskeligt at udføre kirurgisk fjernelse af æggestokkene til profylaktiske formål..

Nej, det kan ikke være. Arvelig brystkræft diagnosticeret i alderen 30-35 synes at være en absolut urealistisk situation. Men dette er 10% af alle tilfælde af kræft i brystet (hver 10. kvinde med en diagnosticeret ondartet tumor i brystkirtlerne).

Arvelig brystkræft

1. For vestlige lande blev forekomsten af ​​arvelig brystkræft blandt kvinder beregnet i forhold til befolkningen generelt og blandt alle tilfælde af brystkræft. Hvad er disse tal for Rusland? Hvilke risici er der ved at udvikle bryst- og æggestokkræft i disse priser sammenlignet med risiciene i den generelle befolkning?

Det antages, at 5-10% af alle tilfælde af brystkræft i befolkningen i gennemsnit er arvelige. I FSBI "Russian Oncology Center im. NN Blokhin ”fra det russiske akademi for medicinske videnskaber blev der udført en undersøgelse for at bestemme hyppigheden af ​​mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne. Det blev vist, at andelen af ​​BRCA-associeret brystkræft ikke overstiger 6% blandt patienter med brystkræft uden hensyntagen til familiehistorie, mens sygdommen var forbundet med arv af en mutation i BRCA-generne i 25 hos patienter i hvis familie der var tilfælde af brystkræft -tredive%. I dette scenarie er risikoen for at udvikle brystkræft meget høj ifølge forskellige forfattere - fra 60 til 85% (med et gennemsnitligt befolkningsniveau på 5-7%). Hos bærere af disse mutationer varierer risikoen for at udvikle kræft i æggestokkene fra 27 til 60%, mens den generelle populationsindikator ikke overstiger 1%.

2. Hvornår anbefales en kvinde at gennemgå genetisk testning? Hvilken speciallæge anbefaler det normalt? Er det muligt at udpege "risikogrupper" - kvinder, der på grund af nogle karakteristika skal være særligt opmærksomme på spørgsmålet om arvelig brystkræft?

Spørgsmålet om genetisk test opstår, når tilfælde af kræft spores i flere generationer af patientens familie, især når æggestokkræft og brystkræft under 35 år og brystkræft hos mænd udvikler sig. Graden af ​​forhold mellem den onkologiske patient / patient og den konsulterede kvinde tages også i betragtning. For at bekræfte tilstedeværelsen af ​​en arvelig disposition er det nødvendigt med konsultation af en onkologgenetik og molekylærgenetisk forskning. Det er vigtigt at huske, at ikke alle familietilfælde er arvelige - de kan være forbundet med somatiske mutationer, der ikke arves. På den anden side, hvis ingen af ​​de pårørende havde kræft, betyder det ikke, at han ikke har en sådan disposition. Denne omstændighed vil sandsynligvis advare og skræmme mange. Men situationer er virkelig forskellige: du kender muligvis ikke alle dine slægtninge eller deres diagnoser - folk skjuler nogle gange for deres slægtninge, at de er syge med kræft osv., Og så hjælper en genetisk undersøgelse med at afklare situationen.

Der er ingen almindeligt accepterede kriterier for inkludering i risikogrupper - de varierer fra land til land. Der er omstændigheder, hvor det anbefales at henvende sig til genetik, selvom der ikke er nogen grund til at mistanke om, at der er en arvelig disposition for onkologiske sygdomme. For eksempel bør dette gøres, hvis patienten eller pårørende havde eller har flere godartede tumorer (polypper, pigmenterede nevier), eller hvis en ægtefælle med en familiehistorie af kræft planlægger en graviditet eller IVF-procedure.

Spørgsmålet om udnævnelse af den krævede mængde molekylær genetisk test afgøres af en genetiker under medicinsk genetisk rådgivning. Indikationerne for selve konsultationen bestemmes af onkologen, mammologen, gynækologen, kemoterapeuten, praktiserende læge.

3. Hvilke specialister er involveret i rådgivning af en kvinde, der anbefales at gennemgå en DNA-analyse for signifikante mutationer i målgenene? Hvilke genlinjer udover BRCA1 / 2 ses i Rusland?

Genetisk rådgivning i dag er en obligatorisk komponent i onkologisk pleje og udføres af en certificeret genetiker med speciale i onkologi med hjælp fra en medicinsk psykolog i tilfælde af etiske og psykologiske problemer. På første trin indsamles en personlig og familiens onkologisk historie, patientens stamtavle udarbejdes, og om kriterierne for inklusion i risikogrupper med en arvelig disposition for brystkræft og / eller OC bestemmes. Når der opnås informeret samtykke, udføres genetisk test. Ved gentagen konsultation informeres patienten om resultaterne af genetisk testning, opfølgningsprogrammet og behovet for at informere pårørende om 1. grad af forhold drøftes.

I løbet af en udvidet undersøgelse med henblik på differentiel diagnose og udelukkelse af et falsk negativt resultat i fravær af mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne kan strukturen af ​​andre gener undersøges: MLH1, MSH2, TP53, CHEK2, PALB2, PTEN, NBN, ATM, BRIP1, RAD50, BLM, FGFR2 forbundet med risikoen for at udvikle brystkræft og / eller kræft i æggestokkene.

4. Hvis DNA-analyse afslørede mutationer i målgenene hos patienten, hvad er skemaet for hendes yderligere observation?

Hvis en BRCA-genmutation påvises i et sundt familiemedlem, anbefales brystets selvundersøgelse, et besøg hos en mammolog 2-4 gange om året og en årlig mammografi og / eller magnetisk resonansbilleddannelse af brystkirtlerne efter 25 år. Det skal dog huskes, at hvis en mor bliver syg i en alder af 40 år, kan en sådan disposition realiseres i den næste generation 5-10 år tidligere. Nære slægtninge anbefales at konsultere en genetiker. En unormal BRCA-genotype øger risikoen for kræft i mave, tyktarm, endometrium, bugspytkirtel, blære, hoved og hals tumorer, kirteltumorer og hudmelanom.

Valget af strategien for individuel "målrettet" terapi bestemmes i hvert specifikt tilfælde under hensyntagen til tumorens mutationsstatus og / eller molekylære egenskaber. Så for eksempel kan "målrettede" lægemidler til arvelig BRCA-associeret brystkræft bruges både til behandling og til forebyggelse..

5. Er der en fælles opfattelse af læger om forebyggende operation? I hvilken alder og i hvilke risikoindikatorer anbefales de at udføre? Hvor ofte udføres forebyggende mastektomi og (salpingo) ooforektomi i Rusland??

Verdens onkologiske praksis har vist en god effekt af forebyggende operationer - bilateral mastektomi og salpingo-ooforektomi, som reducerer både forekomsten og dødeligheden af ​​brystkræft og ovariecancer. Profylaktisk mastektomi er ekstremt effektiv og reducerer risikoen for brystkræft med 90-95%. Bilateral salpingo-ooforektomi reducerer risikoen for at udvikle kræft i æggestokkene, æggelederkræft, primær peritoneal kræft og brystkræft. Hos bærere af BRCA-mutationer reducerer ovariektomi risikoen for kræft i æggestokkene med 90%, brystkræft med 50%, og den beskyttende virkning varer i 15 år. På den ene side anses det for berettiget at anbefale profylaktisk ooforektomi til BRCA-bærere, der har afsluttet fertilitet, efterfulgt af hormonerstatningsterapi indtil en alder af 50 år. På den anden side antages det, at selv æggestokkene, selv efter overgangsalderen, fortsætter med at producere hormoner, der beskytter kvinder mod osteoporose og andre aldersrelaterede sygdomme..

Den største erfaring med at udføre kontralaterale profylaktiske mastektomier (mere end 60) besidder NN Blokhin Russian Cancer Research Center fra det russiske akademi for medicinsk videnskab på grund af den officielle tilladelse fra Federal Service for Surveillance in Healthcare of the Russian Federation til at udføre sådanne operationer. Metoden og det professionelle niveau for udførelse af operationer i RCRC svarer til verden.

6. Kan vi sige, at Rusland i sammenligning med vestlige lande ikke hænger bagefter i diagnosen, observation og behandling af denne type neoplasma? I hvilke russiske centre kan DNA-test og efterfølgende specialistkonsultation udføres? Er der behov for en intensiv udvikling af dette område (eller er det allerede udviklet, eller er det ikke en prioritet??

Levering af denne type bistand i Den Russiske Føderation sker på verdensplan. Ud over Blokhin Russian Cancer Research Center kan der fås hjælp i store onkologiske centre i Tomsk, Novosibirsk, Skt. Petersborg.

Moskva RCRC har udviklet en strategi for medicinsk og genetisk rådgivning af familier med en historie med onkologi ved hjælp af højteknologiske diagnostiske teknikker, herunder for arvelig brystkræft og æggestokkræft, som giver beregning af risikoen for at udvikle sygdommen, muligheden for tidlig diagnose, valget af behandlings- og forebyggelsestaktik og også at løse problemer med familieplanlægning og fødsel.

Til udvikling af denne videnskabelige retning er der på grundlag af det onkologiske center medicinske og genetiske rum til børn og voksne. Hovedopgaven er at identificere familier med arvelige former for maligne tumorer, danne risikogrupper blandt pårørende til patienter og observere dem.

Ikke alle medicinske institutioner har ret til at udføre forebyggende operationer, “Russian Oncology Center im. N.N. Blokhin "har den rette tilladelse til at bruge den nye medicinske teknologi" profylaktisk mastektomi med et-trins rekonstruktion "(FS nr. 2011/009 af 03.02.2011,)

7. Hvad er de juridiske aspekter i forbindelse med arvelig brystkræft, som lægen og patienten skal huske?

Fri informeret samtykke fra patienten skal opnås inden genetisk testning. Samtidig er lægen forpligtet til at give ham tilstrækkelige og sandfærdige oplysninger om testning. I Den Russiske Føderation findes en føderal lov "Om det grundlæggende i sundhedsbeskyttelse af borgere" (artikel 20. Informeret frivilligt samtykke til medicinsk intervention og at nægte medicinsk intervention). Genetikeren skal sikre fortroligheden af ​​genetisk information: arbejdsgivere, forsikringsselskaber og andre tredjeparter bør ikke have adgang til det for at undgå mulig diskrimination.

Leder af laboratoriet for klinisk onkogenetik ved det russiske kræftforskningscenter L.N. Lyubchenko

Arvelig brystkræft

Arvelig brystkræft er en onkologisk sygdom forårsaget af en genetisk mutation og manifesteres af en øget risiko for at udvikle ondartede brysttumorer hos blodfamilier. Det adskiller sig fra sporadisk neoplasi ved en tidligere indtræden, et stort antal bilaterale læsioner og hyppige kombinationer med neoplasmer i andre organer. Det diagnosticeres under hensyntagen til familiehistorie, data fra molekylær genetisk analyse og instrumentelle undersøgelser. Hvis der er en disposition, udføres regelmæssige undersøgelser i henhold til indikationer udføres en profylaktisk mastektomi. Behandling - operationer, kemoterapi, strålebehandling.

  • Årsager til arvelig brystkræft
  • Symptomer på arvelig brystkræft
  • Diagnose og behandling af arvelig brystkræft
  • Behandlingspriser

Generel information

Arvelig brystkræft er en sygdom ledsaget af en øget sandsynlighed for ondartede brystsvulster på grund af en genetisk mutation, der overføres fra generation til generation. Det er en af ​​de mest almindelige arvelige former for kræft. Det tegner sig for 5 til 10% af det samlede antal brystneoplasmer. Det er kendetegnet ved hyppig tidlig debut (inden 50 år). Forekomsten af ​​bilaterale læsioner med forskellige mutationer varierer fra 5-20 til 60%.

I arvelig brystkræft er der stor sandsynlighed for at udvikle andre tumorer, herunder kræft i æggestokkene, endometrium, tyktarm, mave, bugspytkirtel og blære og hudmelanom. I nærværelse af en nær slægtning med denne sygdom fordobles risikoen for neoplasi med to tilfælde af brystkræft i familien - fem gange. Sandsynligheden for at udvikle en neoplasma øges endnu mere, hvis en eller flere pårørende har symptomer på sygdommen inden 50 år. Behandlingen udføres af specialister inden for onkologi og mammologi.

Årsager til arvelig brystkræft

Eksperter er opmærksomme på en række genetiske mutationer, der øger sandsynligheden for brystkræft. Mutationer i suppressorgener BRCA1 og BRCA2 nævnes oftest i litteraturen. Forbindelsen af ​​disse gener med tumorer i dette organ blev pålideligt etableret i 1994. De gennemførte undersøgelser gjorde det muligt at øge niveauet af tidlig diagnose af arvelig brystkræft og blev grundlaget for yderligere forskning inden for dette område. Derefter var forskere i stand til at finde ud af, at de anførte gener kun påvises hos 20-30% af patienter med familiære tilfælde af brystkræft og ovariecancer..

Hos resten af ​​patienterne provokeres sygdommen af ​​andre mutationer, mens forskellige genetiske abnormiteter hersker i forskellige regioner på planeten. Sammen med den øgede sandsynlighed for at udvikle arvelig brystkræft kan defekte gener øge risikoen for andre ondartede svulster, ofte den allerede nævnte æggestokkræft. Noget sjældnere udvikler patienter endometrieltumorer, endnu sjældnere - neoplasier i organer, der ikke er en del af det kvindelige reproduktive system.

Der er en række risikofaktorer for arvelig brystkræft hos bærere af det defekte gen. Blandt sådanne faktorer er tidlig menarche (en almindelig forekomst i denne patologi), sen overgang til overgangsalderen, fravær af graviditet og fødsel, langvarig brug af hormonelle lægemidler, diabetes mellitus, fedme, hypertension, rygning, alkoholmisbrug, tilstedeværelsen af ​​godartede proliferative ændringer i brystvæv og nogle sygdomme i de kvindelige kønsorganer.

Symptomer på arvelig brystkræft

I de tidlige stadier er arvelig brystkræft asymptomatisk. Nogle gange er de første tegn ømhed i brystkirtlerne (i nærværelse af mastopati) og intens smerte under menstruationen. Som regel opdages tumoren inden udviklingen af ​​et detaljeret klinisk billede. Det er muligt som en uafhængig identifikation af noden (utilsigtet eller i færd med selvundersøgelse) og fremkomsten af ​​mistanke om kræft under den næste undersøgelse.

Efterhånden som arvelig brystkræft skrider frem, vises brystvorten. De aksillære lymfeknuder på den berørte side forstørres. Huden over tumoren bliver krøllet, navlestrengning og et positivt "stedssymptom" afsløres. Derefter er der en progressiv deformation af organet og symptomet på "citronskal". Ulceration er mulig. I de sene stadier af arvelig brystkræft ledsages manifestationerne af primær neoplasi af dysfunktioner i forskellige organer forårsaget af fjern metastase og de generelle symptomer på kræft: appetitlidelser, vægttab, hypertermi.

Der er forskelle i løbet af arvelig brystkræft forårsaget af forskellige genetiske mutationer. Neoplasmer påvist i kvindelige bærere af BRCA1-genet er karakteriseret ved en høj grad af malignitet. Kræft associeret med BRCA2-mutationer udvikler sig mere gunstigt sammenlignet med sporadiske tilfælde. Et særpræg ved alle former for arvelig brystkræft er en høj sandsynlighed for kontralaterale læsioner og tilbagefald af tumorer i samme brystkirtel efter organbevarende operationer. Til sammenligning: den gennemsnitlige forekomst af lokale tilbagevendende neoplasmer i sporadisk kræft er 1-1,5% i løbet af året. I arvelig brystkræft påvises kontralaterale neoplasmer hos 42%, ipsilateral - hos 49% af patienterne.

Diagnose og behandling af arvelig brystkræft

Diagnosen stilles under hensyntagen til familiehistorie, resultater af molekylære genetiske studier og yderligere undersøgelsesdata. Genetisk analyse udføres efter identifikation af familiehistoriske tegn på arvelig brystkræft (tilstedeværelse af sygdommen hos nære slægtninge, tidlig debut, høj frekvens af bilaterale læsioner). Hvis testen er positiv, ordineres mammografi regelmæssigt. Når der dannes en knude, udføres bryst ultralyd, duktografi, MR og andre diagnostiske procedurer. Hvis der er mistanke om fjerne metastaser, udføres røntgenstråler i brystet, scintigrafi af hele skeletet, ultralyd i leveren, MR i hjernen og andre undersøgelser.

Traditionelt er der i arvelig brystkræft anvendt standardiserede regimer, der er designet med en højere sandsynlighed for gentagelse. Imidlertid har der i de senere år i litteraturen været flere og flere indikationer på behovet for at bruge specielle behandlingsprogrammer, der er udarbejdet under hensyntagen til følsomheden af ​​arvelig brystkræft forbundet med forskellige genetiske abnormiteter. Så patienter med en BRCA1-defekt anbefales ikke at ordinere lægemidler fra taxangruppen på grund af lav effektivitet. I arvelig brystkræft med BRCA2-mutationen anvendes cisplatin med succes - et lægemiddel, der ikke er inkluderet i standardbehandlingsregimet for brystkræft, men som med succes anvendes til behandling af tumorer fra andre lokaliseringer. For at reducere hyppigheden af ​​tilbagefald, selv i de indledende faser, udføres radikal mastektomi snarere end organbevarende kirurgi.

Foranstaltninger til forebyggelse og tidlig påvisning af arvelig brystkræft inkluderer at opgive dårlige vaner, regelmæssige selvundersøgelser og specialundersøgelser. Den vigtigste instrumentteknik, der anvendes i forebyggende undersøgelser, er mammografi, men i de senere år, når det er muligt, erstattes den i stigende grad af NMR, som udelukker patientens eksponering. Med en høj risiko for at udvikle arvelig brystkræft (mere end 25%) udføres forebyggende bilateral mastektomi, undertiden i kombination med oophorektomi.

Et projekt for kvinder, der står over for kræft

Op til 5-7% af alle ondartede svulster i brystkirtlerne stammer fra mutationer i gener, der er nedarvet, og hører til det såkaldte "arvelige brystcancer syndrom", den mest almindelige type familiære tumorsygdomme.

Arvelig brystkræft: genetiske årsager

Typisk udvikler arvelig brystkræft (BC) på grund af mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne.

Der er undersøgelser, der har bevist, at ca. 30% af kvinder, der har haft brystkræft i deres familier, har mutationer i BRCA-generne. På samme tid har de også en signifikant øget risiko for at udvikle denne sygdom. Ifølge forskellige kilder varierer det fra 60 til 85%, mens den generelle befolkningsindikator er 5-7%.

BRCA-mutationer kan nedarves maternelt eller paternalt. Derfor kan de videregives til både døtre og sønner. Ikke kun kvinder lider af dem. Mænd har også en øget risiko for at udvikle bryst- og prostatacancer..

Mutationer kan påvises ved hjælp af molekylær genetisk test. Det er nødvendigt for alle patienter med brystkræft i følgende situationer:

  • belastet familiehistorie (tilstedeværelsen af ​​brystkræft hos slægtninge under 50 år, brystkræft hos mænd, ovariecancer, metastatisk prostatacancer, kræft i bugspytkirtlen);
  • en ondartet tumor udviklet i en ung alder (op til 45 år);
  • patienter under 60 år med tredobbelt negativ brystkræft-undertype;
  • tilstedeværelsen af ​​flere ondartede tumorer;
  • brystkræft hos mænd.

Hvis den arvelige natur af brystkræft bekræftes, udføres behandlingen i henhold til en særlig protokol. Især reagerer sådanne tumorer dårligere på taxanbehandling, mens antracycliner og platinpræparater giver gode resultater. Brugen af ​​PARP-hæmmere undersøges også..

Derudover anbefales test i følgende tilfælde:

  • hvis patienten er diagnosticeret med kræft i æggestokkene. Med en arvelig form af sygdommen er udviklingen af ​​synkrone brysttumorer mulig;
  • tilstedeværelsen af ​​nære slægtninge, der er blevet diagnosticeret med maligne tumorer inden 45 år;
  • tilstedeværelsen af ​​kræft fra en hvilken som helst lokalisering hos 2 eller flere slægtninge i familien i familien;
  • hvis nære slægtninge har mutationer i deres gener
  • testning kan udføres uafhængigt i fravær af risikofaktorer for at udelukke tilstedeværelsen af ​​mutationer.

Hvad skal jeg gøre, hvis jeg har en mutation

Det skal bemærkes, at følgende anbefalinger gælder for raske patienter med mutationer i BRCA-genet..

Først og fremmest skal du se en onkolog. Derudover er det nødvendigt regelmæssigt at gennemgå et antal undersøgelser:

  • foretage en månedlig selvundersøgelse af brystkirtlerne
  • startende fra en alder af 25 år er det nødvendigt at undersøge brystet af en mammolog såvel som en gang hver sjette måned eller et år for at udføre et mammogram og en gang om året en MR;
  • bestemmelse af niveauet for CA-125 markøren (fra 35 år gammel, hver sjette måned.

Desværre garanterer regelmæssig undersøgelse ikke, at arvelig brystkræft opdages rettidigt og endnu mere, så resultatet af behandlingen vil være gunstig. Derfor er forebyggende subkutan mastektomi med proteser en af ​​de mest effektive metoder til forebyggelse af brysttumorer. En sådan operation kan reducere risikoen med 90%, men garanterer stadig ikke 100%, at kræft ikke udvikler sig, da det ikke altid er muligt at fjerne brystvævet fuldstændigt. Desværre er det i øjeblikket i Den Russiske Føderation umuligt at udføre en profylaktisk bilateral subkutan mastektomi uden en etableret kræftdiagnose på grund af manglen på lovgivningsmæssige rammer. Hvis der er en diagnose af brystkræft og en mutation i BRCA1- eller BRCA2-genet, er det muligt at udføre forebyggende fjernelse af det sunde bryst.

Derudover pågår forskning i retning af kemoprofylakse af arvelig brystkræft. Effekten af ​​antihormonbehandling (fjernelse af æggestokkene eller brugen af ​​tamoxifen) samt brugen af ​​lægemidler baseret på siliciumderivater undersøges.

Arvelig bryst- og æggestokkræft

Onkologisk afdeling (genetik) af N.N. N.N. Aleksandrova gennemfører molekylære genetiske undersøgelser for at identificere mutationer i gener med arvelig disposition for udvikling af bryst- og æggestokkræft:

  • molekylær genetisk analyse af mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne ved PCR;
  • molekylær genetisk undersøgelse af BRCA1- og BRCA2-generne ved sekventering.

Kræft er en almindelig genetisk sygdom, hvor skader på celle-DNA spiller en nøglerolle i dens udvikling..

En særlig type onkologiske sygdomme er arvelige former for kræft (arvelige tumorsyndromer), der er karakteriseret ved transmission fra generation til generation af en disposition til udvikling af en eller anden type ondartet tumor..

Dette skyldes arv af et mutant eller "kræft" -gen. Personer med denne genetiske skade har en signifikant øget risiko for kræft..

Det er dog vigtigt at huske på, at ca. 30% af patienterne med identificerede mutationer muligvis ikke har en familiehistorie, da disse ændringer er de novo-mutationer - nybegyndelse.

Arveligt "brystkræft / ovariecancer syndrom" (BC / OC)

Arveligt "brystkræft / ovariecancersyndrom" (BC / OC) er den mest almindelige type familiære tumorsyndromer. Det tegner sig for op til 5-7% af alle tilfælde af brystkræft, og mindst 15-20% af alle tilfælde af æggestokkræft kan også forklares med tilstedeværelsen af ​​en genetisk defekt..

Hvilke gener er modtagelige for mutationer?

De fleste tilfælde af arveligt "bryst / ovariecancersyndrom" er forårsaget af mutationer i generne BRCA1 (Breast Cancer 1) og BRCA2 (Breast Cancer 2). Disse gener spiller en nøglerolle i reparationen af ​​beskadiget DNA og beskytter cellen mod virkningerne af kræftfremkaldende miljøfaktorer.

Mutationer i gener er forbundet med en øget risiko for bryst- og æggestokkræft hos kvinder. Mænd med denne mutation har også en høj risiko for at udvikle bryst- og prostatakræft. Der er også tegn på en øget risiko for mave-, bugspytkirtel-, hoved- og nakkeorganer.

Hvad er sandsynligheden for at overføre en mutation til afkom?

Mutationer i gener med arvelig disposition kan arves fra både moderen og faderen. Disse mutationer overføres til både drenge og piger. Sandsynligheden for transmission af en "kræft" -mutation er 50%; kun i halvdelen af ​​tilfældene kan du få en genetisk defekt fra dine forældre eller videregive den til dine børn.

Hvem har brug for en genetisk analyse?

Genetisk analyse er obligatorisk for alle patienter med ondartet brystpatologi, der har indirekte kliniske egenskaber ved familiecancer:

  1. i familien (nære slægtninge) er der mindst endnu et tilfælde af kræft;
  2. tumoren dukkede op i en tidlig alder (op til 45 år);
  3. der er flere former for tumorer;
  4. familien har mindst et andet tilfælde af mandlig brystkræft.

Når man fastlægger sygdommens arvelige natur hos kræftpatienter, kan behandlingstaktikker ændre især omfanget af operationen og / eller arten af ​​den ordinerede kræftbehandling..

Hvornår anbefales genetisk testning?

  1. Genetisk analyse er indiceret til alle patienter med ondartet ovariesygdom, da denne sygdom ikke har indirekte kliniske egenskaber ved den familiære form for kræft..
  2. Genetisk test anbefales, hvis du har en nær slægtning, der er blevet diagnosticeret med brystkræft, kræft i æggestokkene, kræft i bugspytkirtlen, mavekræft, prostatacancer eller andre onkologiske sygdomme, der opstod før 45 år..
  3. En genetisk analyse er nødvendig, hvis to eller flere pårørende i din familie er blevet diagnosticeret med kræft.
  4. Genetisk analyse er yderst vigtig for raske pårørende til patienter, der har en "kræft" -mutation. Dette giver os mulighed for at besvare spørgsmålet om, hvorvidt forældre videregiver gener med farlige mutationer til deres afkom..
  5. Genetisk analyse er ret berettiget hos perfekt raske mennesker, der ikke har haft tilfælde af ondartede svulster i deres familie - utilsigtet påvisning af mutationer er meget sandsynligt.

Rettidig identifikation af arvelige mutationer hos raske mennesker kan hjælpe dem med at træffe vigtige beslutninger relateret til opretholdelse af sundhed (valg af erhverv, hormonelle og reproduktive faktorer, mere regelmæssige undersøgelser, forebyggende foranstaltninger).

Hvornår udføres genetisk analyse?

I betragtning af at genetisk information ikke ændrer sig gennem hele livet, udføres analysen for tilstedeværelsen af ​​mutationer i generne af arvelig disposition kun en gang!

Test kan udføres i alle aldre, men normalt ikke tidligere end 18.

Hvad skal man gøre for sunde bærere af mutationer?

I tilfælde af bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​en mutation er det nødvendigt at konsultere en onkolog og regelmæssigt gennemgå de nødvendige undersøgelser i dette tilfælde:

  • selvundersøgelse af mælkekirtler (fra 18 år, månedligt)
  • undersøgelse af brystkirtlerne af en mammolog (fra 25 år, en gang hver 6. måned);
  • magnetisk resonansbilleddannelse af brystkirtlerne (fra 25-30 år gamle, en gang hver 12. måned);
  • mammografisk undersøgelse (fra 25 år, en gang hver 6-12 måneder);
  • transvaginal ultralydsundersøgelse (fra 35 år, en gang hver 6. måned);
  • bestemmelse af CA-125-markørniveauet (fra 35 år, 1 gang på 6 måneder.).

Hvad er materialet til forskning, og hvilke metoder der bruges til testning?

  • For at udføre molekylær genetisk analyse er det nødvendigt at donere blod fra en vene i et volumen på 1-2 ml til et reagensglas med EDTA (vakutainer med en lilla hætte).
  • Polymerasekædereaktion (PCR) og sekventeringsmetoder anvendes til at identificere mutationer i gener med arvelig disposition.

Vigtigt at huske!

At identificere mutationer i generne af arvelig disposition hos raske kvinder er ikke en diagnose af kræft. Dette er en advarsel til en kvinde om risikoen for at udvikle sygdommen i løbet af sit liv, som stiger til 60-90%.

Test af allerede kendte mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne udelukker ikke tilstedeværelsen af ​​mere sjældne genetiske ændringer. Molekylær sekventering bruges til at identificere dem..

Mænd med arvelige mutationer har også en risiko for at udvikle ondartede svulster (bryst, prostata, mave, bugspytkirtel), så de har brug for råd fra en medicinsk genetiker og onkolog.

Onkologisk afdeling (genetik) af N.N. N.N. Aleksandrova gennemfører molekylære genetiske undersøgelser for at identificere mutationer i gener med arvelig disposition for udvikling af bryst- og æggestokkræft:

  • molekylær genetisk analyse af mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne ved PCR;
  • molekylær genetisk undersøgelse af BRCA1- og BRCA2-generne ved sekventering.

Det er skrevet i familien. Sådan undgår du arvelig kræft

Vores ekspert er medlem af bestyrelsen for Russian Society of Clinical Oncology (RUSSCO), leder af Institut for Biologi af Tumorvækst ved Laboratoriet for Molekylær Onkologi i N.N. N. N. Petrov "fra Ruslands sundhedsministerium, korresponderende medlem af det russiske videnskabsakademi, doktor i medicinske videnskaber, professor Evgeny Imyanitov.

Verden bevæger sig med stormskridt mod personlig medicin, hvor studiet af menneskelige genetiske faktorer vil spille en vigtig rolle. Denne viden hjælper ikke kun med at helbrede, men forhindrer også forfærdelige sygdomme som kræft..

"Gene Jolie"

Angelina Jolie er ikke kun en Hollywood-stjerne, men også en rigtig fighter! Skuespillerens mor og tante døde i en relativt ung alder af det såkaldte arvelige tumorsyndrom. Og Angelina fjernede med sin sædvanlige beslutsomhed forebyggende (dvs. på forhånd) sine brystkirtler og æggestokke (organer - mål for arvelig kræft, hvis høje risiko blev afsløret ved hendes genetiske analyse). Den første af de offentlige personer indrømmede hun åbent, at hun havde udført operationen for at redde sig selv fra en næsten uundgåelig trussel, der endnu ikke eksisterede, men uden presserende foranstaltninger. Joles personlige risiko var ifølge lægerne 87%. Så hun skabte et vigtigt præcedens, der helt sikkert vil hjælpe med at redde livet for mange kvinder rundt om i verden.!

Dette er ikke tilfældigt

Sporadisk (dvs. utilsigtet) kræft kan forekomme hos alle. Hovedårsagen til sygdommen er genetiske mutationer i celler. I årenes løb akkumuleres en kritisk mængde af dem i kroppen, derfor er udviklingen af ​​tumorer i alderdommen et naturligt og næsten uundgåeligt fænomen. Som onkologer gerne siger, vil alle leve for at se deres kræft, medmindre de dør hurtigere af et hjerteanfald eller slagtilfælde..

Men der er også arvelige former for sygdommen, der påvirker mennesker fra samme familie i generationer. Vejen til kræft er kortere for bærere af visse genmutationer end for andre mennesker. Hvis en almindelig celle har brug for at akkumulere 5-6 signifikante mutationer for at transformere sig til en kræftcelle, så med en arvelig genfejl, 4-5.

Arvelige tumorsyndrom tegner sig kun for 5% af alle onkologiske sygdomme. Men risikoen for at blive offer for en frygtelig sygdom for mennesker, der bærer det defekte gen, er ikke kun højere end andres - det er næsten dødelig. For eksempel er risikoen for at udvikle brystkræft for en almindelig kvinde ca. 8-12%, og for bærere af mutationer i BRCA1-genet - mere end 60%.

Advarselsskilte

Årsagen til arvelig kræft er en mutation af et gen modtaget fra forældrene, på grund af hvilken tumoren udvikler sig i et specifikt organ. Desuden er tilstedeværelsen af ​​en familiehistorie i dette tilfælde ikke så vigtig. For eksempel, hvis vi tager de mest almindelige af de arvelige syndromer af brystkræft (BC) og ovariecancer (OC), så kan det manifestere sig selv i en kvinde i hvis familie ingen har lidt af denne sygdom. Når alt kommer til alt kan en patogen mutation nedarves fra faderen.

Arveligt tumorsyndrom har klare kliniske tegn:

  • Kræft forekommer i en relativt ung alder (ca. 20-25 år tidligere end normalt).
  • Ofte er der en familiehistorie af kræft (tumor af samme type hos flere pårørende eller forskellige typer kræft i samme slægtning).
  • Flere tumorer i organet på én gang (eller svulster i begge parrede organer: bryst, nyre).
  • Visse histologiske og immunhistokemiske træk ved tumoren.

Arvelig kræft

Bidrag
i sygelighed

Gener, hvis mutation øger risikoen

Brystkræft

BRCA1, BRCA2, CHEK2 og andre

Tyktarmskræft

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

CDH1, BRCA1, BRCA2

Kræft i bugspytkirtlen

Prostatakræft

Medullær skjoldbruskkirtelkræft

Dommen annulleres!

De siger, "en masse viden - en masse sorg." Men dette er ikke tilfældet. At vide om deres disposition for arvelig tumorsyndrom, kan folk sprede sugerør på forhånd. Sandt nok er der stadig ingen enkelt metode til at beskytte sig mod sygdom. For nogle vil regelmæssige forebyggende undersøgelser være mere effektive, for andre forebyggende operationer. Det hele afhænger af orgelet.

For eksempel med truslen om arvelig bryst- og æggestokkræft er foranstaltninger til tidlig diagnose (ultralyd, mammografi, levering af tumormarkører) ikke særlig effektive. Det er bevist, at de ikke garanterer rettidig tumordetektion. Og æggestokkræft opdages ofte kun i avancerede stadier. Desuden er en række neoplasmer tilbøjelige til metastaser i første fase, så selv tidlig påvisning af sygdommen redder dig ikke altid fra døden. Dette gælder især for nogle arvelige tumorsyndromer. Så når brystkræft opdages i første fase, har mindst 98% af kvinderne en chance for at leve i 5 år eller mere, og for bærere af mutationer i BRCA1-genet er denne indikator kun 82%.

Arvelig medullær skjoldbruskkirtelkræft er en sjælden sygdom og er forårsaget af patogene mutationer i RET-onkogenet. Identifikation af en sådan mutation hos en stadig sund person er en god grund til at fjerne skjoldbruskkirtlen på forhånd. Det er blevet fastslået, at bare hyppige observationer ikke vil beskytte en person mod døden, og en rettidig operation reducerer næsten fuldstændigt risikoen for sygdom. Organtab kompenseres effektivt for med hormonbehandling.

På den anden side, med truslen om arvelig tyktarmskræft, er regelmæssig overvågning meget effektiv. Undersøgelser har vist, at det at have en koloskopi hvert 1-2 år kan reducere risikoen for at dø af denne sygdom betydeligt. Profylaktisk kirurgi på et sundt tyktarm udføres normalt ikke. Ligesom disse organer ikke fjernes, hvis tab fører til et signifikant fald i livskvaliteten. Derfor fjerner organerne i mave-tarmkanalen, dele af skeletet, hjernen, kirurger naturligvis ikke.

Vigtig

Et af de mest betydningsfulde fremskridt inden for biomedicin i de senere år er genom-bred sekventering (NGS). Det giver dig mulighed for at analysere enhver persons DNA på få dage. Takket være ham vil vores viden om genetiske patologier stige mangfoldigt i den nærmeste fremtid. Måske vil genomomfattende analyse, som stadig er for dyr (koster tusinder af dollars), snart blive et screeningsværktøj.

1. Bliv vaccineret!

Vaccination mod hepatitis B (forårsager leverkræft) og HPV (årsag til livmoderhalskræft) kunne forhindre 1,1 millioner kræftformer om året.

2. Fremskridt inden for hæmatologi-onkologi

I slutningen af ​​det 20. århundrede døde 60% af børnene med akut leukæmi, og i 90% af tilfældene helbredes denne sygdom fuldstændigt..

3. Giv ikke op!

Nu i verden er der omkring 28 millioner mennesker, der er blevet helbredt af kræft. De fleste overlever brystkræft.

Brystkræft med en familiehistorie

28. september 2014

Brystkræft med en familiehistorie

  • 3642
  • 3.0
  • 0
  • 0

Historien om, hvordan verdensseksymbolet mødte ordene BRCA1 og CHEK2. Collagen bruger et skema til deltagelse af BRCA-proteiner i DNA-reparation.

Forfatter
  • Anna Petrenko
  • Redaktører
    • Anton Chugunov
    • Andrey Panov
    • "Bio / mol / tekst" -2014
    • Kønsspørgsmål
    • Genetik
    • Onkologi

    Artikel til konkurrencen "bio / mol / tekst": Resultatet af genetisk testning af en sund kvinde kan lyde som en dødsdom. Men lægens opmærksomme, individualiserede tilgang til en patient med arvelig brystkræft kan hjælpe med at vælge den rigtige strategi. Er det fornuftigt at fjerne brystet - eller er det bedre, i håb om at det vil "bære", vent på sygdommen?

    Konkurrence "bio / mol / tekst" -2014

    Denne artikel blev sendt til konkurrencen mellem populærvidenskabelige værker "bio / mol / tekst" -2014 i kategorien "Bedste anmeldelse".

    Hovedsponsoren for konkurrencen er det fremadrettet selskab Genotech.
    Konkurrencen blev støttet af RVC OJSC.

    Bioinformatik-nomineringen er sponsoreret af Institute of Bioinformatics.
    People's Choice Award er sponsoreret af Helicon.
    Prisen uddeles også af Foundation for Support of Advanced Biotechnologies.

    ”Beslutningen om at få en mastektomi var ikke let. Men jeg er glad. Nu er min risiko for brystkræft under 5%, ”sagde Angelina Jolie og informerede om den allerede udførte subkutane mastektomi med samtidig proteser. Skuespilleren, den aktive offentlige person og mor til seks børn blev enige om radikal forebyggelse af brystkræft efter at have lært om en mutation i BRCA1-genet, som læger vurderede, at risikoen for brystkræft var næsten 90% (figur 1)..

    Profylaktisk mastektomi er en af ​​de mest effektive og kontroversielle måder at forhindre brystkræft på. Selvom forekomsten af ​​arvelig kræft er lav (10-15% af alle tilfælde af brystkræft), øges chancen for at få sygdommen hos kvinder, der bærer de mistænkte mutationer - op til næsten 100% i nogle tilfælde. Fatal antal beregnes for hver patient individuelt.

    Og hvis risikoen for arvelig brystkræft ved hjælp af profylaktisk mastektomi kan reduceres med 95%, er dette et væsentligt argument til fordel for operationen. Selvom det er meget vanskeligt pålideligt at vurdere fordelene for en bestemt patient, vurderer forskere globalt forebyggende mastektomi positivt. Derudover kan kvinder nu være mindre bekymrede over den æstetiske side af sagen: rekonstruktive operationer er blevet bredt tilgængelige. Implantater indsættes umiddelbart efter fjernelse af brystet - dette er den såkaldte subkutane mastektomi med samtidig protese. Imidlertid opstår der også et nyt problem: I en lille del af kvinderne i stedet for alvorligt at afveje fordele og ulemper ved operationen, kommer fristelsen til at korrigere deres brysters form / størrelse, selv med en relativt lille risiko for at udvikle kræft.

    Billede 1. Angelina Jolie ved premieren på filmen "Maleficent" (2014)

    Antallet af kvinder, der vælger forebyggende mastektomi, øges hvert år. I England blev 71 patienter ifølge NHS (National Health System) opereret i sunde kirtler i 2002 og 255 i 2011 [1].

    Hyppigheden af ​​en sådan operation vokser mest i USA: Som Dr.Kelly Hunt rapporterede på den årlige konference for American Society of Clinical Oncology (ASCO) i 2010 på Anderson Cancer Center (Houston, USA) blev 8% af raske kirtler fjernet i 2011-12. 6% i 2012 - allerede 14,1% [2]. Hvad er det: massehysteri eller en rimelig udvej?

    Faderlig bekymring

    Den første registrerede kirurgiske indgriben mod brystkræft er, som det ofte sker, forbundet med de gamle grækere: læge Leonid rådede til at brænde brystet med en rødglødende poker til brystet. Praksis med "postoperativ" pleje af den overlevende patient begyndte hundrede år senere. I renæssancen var alle kirurger i stand til at afskære brysterne så hurtigt som muligt og helst mere uventet. "Faktisk dukkede kirurger op hos kvinden hjemme uden advarsel," skriver Christina Laronga i sin historiske gennemgang, Det skiftende ansigt ved mastektomi: et onkologisk og kosmetisk perspektiv. ”Flere af mændene, der fulgte kirurgen, holdt kvinden på køkkenbordet, så lægen kunne udføre den nødvendige procedure. »[3].

    Den første profylaktiske mastektomi blev udført tilbage i 1917, og dens nødvendighed var berettiget paradoksalt: ”frygten for skade får en kvinde til at undgå både diagnose og behandling, så sygdommen kan udvikle sig. "[4]. Næsten tvungen forebyggende mastektomi kan forklares sandsynligvis ved faderlig bekymring, siger Francois Eisinger fra det franske institut for Paoli-Calmette, ikke uden sarkasme, i en etisk-historisk gennemgang af brystkræft [5].

    I vores tid er sikkerhedsniveauet og kvaliteten af ​​pleje for mastektomi steget umådeligt, og nu insisterer kvinder ofte på operation, på trods af at sygdommen først skulle opstå i årtier. Målet med profylaktisk (profylaktisk) mastektomi er at reducere risikoen for brystkræft, dvs. sygdommen, og ikke dens resultat. Eisinger skriver, at kvinders bekymringer over stråling og kemoterapi ikke er det mindst vigtige spørgsmål, når de vælger en forebyggende mastektomi. "Jeg er ikke bange for en anden kræft, men jeg vil ikke gennemgå kemoterapi igen," - sådan forklarer patienter med mutationer i BRCA1 deres interesse i at udføre en kontralateral mastektomi, når tumoren er placeret i det ene bryst.

    DNA under mikroskopet

    Udviklingen af ​​arvelig kræft er direkte relateret til to processer - hvor hurtigt cellen bemærker skader på genomet, og hvordan det reparerer det. Til dato er mere end 40 “farlige” gener blevet isoleret, og mutationer i dem forårsager ca. 14% af brystkræftsygdomme. BRCA1 og BRCA2 tegner sig for eksempel for 2,5% af alle brystkræftformer. Ud over BRCA er der blandt de såkaldte gener for modtagelighed for brystkræft med høj penetrans - det vil sige med de største chancer for at udvikle en tumor blandt bærere af mutationen - p53, PTEN, STK11 / LKB1 og CDH1. Moderat penetrerende, dvs. forbundet med en lavere risiko for brystkræft, inkluderer for eksempel ATM, CHECK2, BRIP1 og PALB2. Ca. 70% af tilfældene med arvelig brystkræft er forbundet med alleler med gener med lav penetration eller med ukendte genetiske faktorer. Opdelingslinjen er endnu ikke særlig klar, skønt man stadig antager, at mutationer i gener med høj penetration øger risikoen for brystkræft med 5-20 gange i gener med lav penetration - maksimalt 1,5 gange [6].

    Figur 2. Genetisk struktur af brystkræft. Venstre: Genetisk disposition for udvikling af brystkræft tegner sig for ca. 10-15% af alle tilfælde af brystkræft, hvor stærkt penetrerende gener er ansvarlige for ca. en fjerdedel af arvelige tumorer. Til højre: Forholdet mellem de vigtigste gener, hvor mutationer er involveret i udviklingen af ​​arvelig brystkræft: blandt de kendte gener BRCA1 og 2 indtager en førende position.

    Meget penetrerende gener

    Tilbage i de tidlige 90'ere blev BRCA1 og BRCA2 identificeret som disponeringsgener for bryst- og æggestokkræft. De er placeret i de lange arme af det 17. og 13. kromosomer og har henholdsvis 24 og 27 eksoner, hvor mutationer oftest forekommer i den største - den ellevte ekson. Ortologer BRCA1 og BRCA2 er også identificeret i andre pattedyr; i alt er der registreret over 2000 (!) forskellige mutationer i BRCA-generne, inklusive deletioner, insertioner og substitutioner af enkeltnukleotider..

    BRCA1-genet koder for et nukleart protein, der er involveret i genoprettelsen af ​​dobbeltstrengsbrud (DSB), transkription, regulering af homolog rekombination (processen med udveksling af to identiske eller identiske DNA-molekyler med nukleotidsekvenser, oftest under DSB), kontrol af mitotiske kontrolpunkter et system, der overvåger cellens tilstand, som kan "forbyde" dens yderligere opdeling, hvis noget går galt - for eksempel med sandsynligheden for kræftdegeneration; hvis denne kontrol svækkes eller slukkes, fortsætter den beskadigede celle med at dele sig, og efter nogle så er antallet af divisioner en tumor). Sammen med andre tumorundertrykkere, DNA-beskadigelsessensorer og andre molekyler danner det et komplekst kompleks af mange underenheder - det BRCA1-associerede genomovervågningskompleks, som styrer genomets stabilitet. Regulering af transkription sker ved interaktion mellem BRCT-domænet og histondeacetylaser - proteiner, der ved at fjerne acetylgrupper fra histoner øger DNA-pakningstætheden og derved reducerer hastigheden af ​​gentranskription.

    Ud over brystkræft forekommer mutationer i BRCA1-genet i æggestokkræft, hvor begge typer tumorer udvikler sig i en tidligere alder end i ikke-arvelig brystkræft. BRCA1-associerede tumorer er generelt forbundet med en dårlig prognose for patienten, da de ofte kaldes tredobbelt negativ brystkræft. Denne undertype er så navngivet på grund af manglen på ekspression af tre gener i tumorceller på én gang - HER2-, østrogen- og progesteronreceptorer, derfor er behandling baseret på interaktion mellem lægemidler og disse receptorer umulig.

    BRCA2-genet er også involveret i DNA-reparation og vedligeholdelse af genomstabilitet, dels sammen med BRCA1-komplekset, og dels gennem interaktioner med andre molekyler (for eksempel RAD51-proteinet). "Særlige træk ved BRCA2-mutationer er hyppigere forekomst af brystkræft hos mænd og en større risiko for at udvikle mælke-ovariesyndrom," skriver E.M. Bit-Sava og M.B. Belogurova i en gennemgangsartikel om arvelig brystkræft [7].

    De mest almindelige mutationer i BRCA1 / 2 hos Ashkenazi-jøder. Mutationer, der er karakteristiske for visse samfund og geografiske grupper, er også blevet beskrevet for indbyggerne i vores land. I Rusland er BRCA1-mutationer således hovedsageligt repræsenteret af fem variationer, hvoraf 80% er 5382insC. Mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne fører til kromosomal ustabilitet og ondartet transformation af celler i bryst, æggestokke og andre organer. Den kumulative livstidsrisiko for bryst- og æggestokkræft hos alle kvinder med BRCA1 / BRCA2-mutationen anslås til at være mindst 60-80% (gennemsnitlig kumulativ risiko 65% for BRCA1 og 45% for BRCA2). Forskere er imidlertid opmærksomme på, at næsten de fleste tilfælde af familiær brystkræft og æggestokkræft ikke kan forklares med allerede undersøgte mutationer, så biologer studerer mulige variationer i andre gener, der styrer cellecyklussen..

    Et af de mest kendte gener, hvis aktivitet er påvirket af BRCA1-proteiner, er en specifik transkriptionsregulator TP53 (tumorprotein 53 fra 17p13.1). Det koder for "genomets vogter" - p53-proteinet, som forhindrer blodkar i at vokse til et "hot spot" - en tumor - og deltager i processerne med apoptose og DNA-reparation. Antallet af forskellige mutationer anslås til omkring femten hundrede; indflydelsen af ​​dette gen på udviklingen af ​​brystkræft blev bemærket i 20-35% af tilfældene. For eksempel forårsager mutationer i dette gen Li-Fraumeni syndrom, en temmelig sjælden sygdom med en høj tidlig dødelighed, der er kendetegnet ved forekomsten af ​​flere tumorer..

    PTEN (phosphatase og tensin-homolog) koder for et enzym, hvis substrater er phosphatidylinositol-3-phosphater, de vigtigste signaltransmittere langs PI3K / AKT / mTOR-vejen, som er involveret i tumorudvikling. Efter "kommunikation" med enzymet mister proteiner deres aktivitet (på grund af hvilken antitumoreffekten udføres), derfor kaldes PTEN en negativ regulator for denne signalvej. Når der opstår mutationer i genet, øges risikoen for at udvikle neoplasmer - for eksempel øges risikoen for brystkræft med 4%. Og det er dette gen, der krediteres "fortjenesten" i udviklingen af ​​Cowdens sygdom (syndrom med flere godartede knuder - hamartomer).

    CDH1 koder for E-cadherin, et molekyle, der tilvejebringer celle-celle adhæsion, dvs. binde celler sammen. Forskere bruger E-cadherin og østrogenreceptoren (ER, receptoren for hovedgruppen af ​​"kvindelige" hormoner) i klinisk praksis som primære markører for en af ​​typerne af brystkræft - luminal epitelcancer. Hos kvinder med en mutation i CDH1 øges risikoen for at udvikle brystkræft med 39-52%, og nedsat ekspression af E-cadherin er forbundet med et stort antal metastaser og en dårligere prognose. Dette er generelt forudsigeligt - jo værre cellerne er forbundet med hinanden, jo lettere spredes de gennem kroppen. Kim CDH1-mutationer har også været forbundet med diffust gastrisk carcinom og rektal cancer.

    De aktivt studerede gener med høj gennemtrængning inkluderer STK11 / LKB1 (det koder for et protein, der er involveret i reguleringen af ​​cellecyklussen, opretholder cellepolaritet - hvilket er især vigtigt i metastase - og kan ændre aktiviteten af ​​andre proteiner), PALB2 (danner en bro-forbindelse mellem proteiner BRCA1 og BRCA2 og hjælper følgelig med at synkronisere deres arbejde under DNA-reparation), MRE11A / RAD50 / NBN-komplekset (takket være dem "lærer cellen" om kromosombrydninger og aktiverer "redningsteamet" af andre proteiner som svar).

    Gener med moderat og lav gennemtrængning

    De fleste moderat og lavt penetrerende gener interagerer direkte med BRCA1 (for eksempel BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), derfor opdeler deres opdelinger det i at udføre sit arbejde normalt.

    CHEK2-genet koder for et protein kaldet checkpoint kinase 2, der kan interagere med p53 og BRCA1. CHEK2 forhindrer cellen i at dele sig yderligere, hvis dens genom er beskadiget - cellecyklussen stopper ved G1-stadiet.

    Proteinet kodet af ATM-genet har mange funktioner relateret til reaktion på skade og DNA-reparation, herunder i signalveje, herunder TP53, BRCA1 og CHEK2.

    RAD51 og dets paraloger (dvs. gener, der stammer fra RAD51-duplikationer inden i genomet) er nøglemeglere til homolog rekombination. Det vigtigste fra et "onkologisk" synspunkt er RAD51C og RAD51D, som interagerer med BRCA2.

    Figur 3. Protein DNA-reparationskompleks. Det sidste trin, homolog rekombination, kræver Rad51 og RAD51C og deres interaktion med BRCA1 og BRCA2. RAD51C aktiverer også CHEK2. Proteinfarvning er korreleret med mutationer i de tilsvarende gener, der er ansvarlige for sygdommens udvikling: Fanconi-anæmi (rød), børns solide tumorer (grøn), brystkræft (mørkeblå), ovariecancer (lyseblå). Ub - ubiquitin.

    "Frø og jord"

    Da op til 90% af kræftdødsfald ikke er forårsaget af den primære tumor, men af ​​dens metastaser, er det mest interessante emne for videnskabelig diskussion studiet af genaktivitet i metastaser. Indtil videre er korrelationen mellem arvelige faktorer, tumor aggressivitet og dets evne til at metastasere ikke blevet bekræftet: der er praktisk taget ingen undersøgelser af denne særlige forbindelse, men det betyder ikke, at der ikke er nogen forbindelse. For eksempel er det i nogle undersøgelser blevet fastslået, at risikoen for metastase øges i tilstedeværelsen af ​​for eksempel polymorfier i Rrp1b- og SIPA1-generne såvel som homo- eller heterozygositet for dem [8].

    Mange faktorer, der fører til "spredning" af kræft og signalkaskader forbundet med dem, er uklare. Der er nu flere teoretiske modeller - for eksempel Nowell-modellen og Weiss-modellen; stamcellernes rolle undersøges også. Det virker utroligt, men bare ved at se på genomet af en tumorcelle er det muligt at forudsige dens tilbøjelighed til at metastasere og lokaliseringen af ​​fremtidige metastaser. For eksempel, hvis kræftceller overudtrykker et sæt gener (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 og OPN), så har de evnen til at danne metastaser i knoglevæv, hvis en anden (COX, EREG, ANGPTL4) - så i lungerne, og hvis den tredje ( ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) - derefter i nervesystemet [9]. Hvis du ikke kender resultaterne af at studere genekspression, tror du måske, at forskere har opfundet en magisk kugle med en visionær funktion..

    Undersøgelsen af ​​metastatiske nicher i fremtiden kan indikere ikke kun orgelet, men også placeringen af ​​den fremtidige metastase i dette organ, er forskerne sikre på..

    Forebyggelse af brystkræft

    ". Hvilken slags nar elsker der for karakter.... Hvem har brug for enbrystet ?!... Men hvordan kan jeg gå til stranden?! " - sådan beskriver A. Solzhenitsyn i romanen Cancer Ward Asyas oplevelser, som blev diagnosticeret med brystkræft af læger. Faktisk, på trods af mulighederne for moderne rekonstruktiv kirurgi, tabet af kvindelighed forbundet med mastektomi, henviser læger nu til næsten de vigtigste psykologiske problemer hos patienten. Sunde kvinder, der har fundet arvelige mutationer, er under Damokles sværd af psykologisk og følelsesmæssig stress - støtte er ikke kun nødvendig for dem, men også for deres slægtninge. "Jeg vil ikke gøre noget drastisk med min krop", "Jeg vil have børn to eller tre i træk, og så sletter jeg det hele i helvede", "Du har lyst til, at du lige er blevet diagnosticeret med kræft, selvom det ikke var" - sådan kommenterer kvinder resultaterne af genetisk testning.

    Den forebyggende tilgang giver flere alternativer [10]:

    1. selvdetektion af kræft, der allerede er dukket op på et tidligt stadium (regelmæssig mammografi og MR-undersøgelser, brystselvundersøgelse for en tumor);
    2. bilateral radikal mastektomi;
    3. profylaktisk ooforektomi / salpingo-ooforektomi - fjernelse af æggestokkene / æggestokkene og livmoderen;
    4. kemoprofylakse (stadig i udvikling og undersøgelse).

    Desværre er det kun dem, der har gennemgået fjernelsen af ​​både mælkekirtler og æggestokke, der har stor fordel. Forskere mener, at hvis den psykologiske undertrykkelse af en kvinde er for stærk, har hun allerede børn, og hun ikke er tilfreds med langtidsmedicinering, så kan radikale operationer være den bedste løsning - trods alt kan patienten efter dem føre et mere eller mindre normalt liv.

    For eksempel kan profylaktisk salpingo-ooforektomi, afhængigt af patientens alder, reducere sandsynligheden for kræft fra 60% til 90%: med 75–96% af kræft i æggestokkene og æggelederne og med ca. 50% - risikoen for brystkræft, hvis den blev udført før overgangsalderen [11]... Under hensyntagen til kvinders præferencer og livskvalitet anbefales det dog først at fjerne æggestokkene efter 40 år, og hvis livstruslen er virkelig høj.

    National Cancer Institute rådgiver lægemiddelterapi til kvinder i "mellemliggende" risici; stadig ikke kritisk, men høj sammenlignet med befolkningen generelt. Det er sandt, at der ikke er opnået pålidelige data for patienter med mutationer i BRCA1 / 2-generne..

    PR og ødemark

    Listen over gener associeret med tumorudvikling og metastase er blevet udvidet betydeligt. Nye interaktioner mellem proteiner blev fundet, signalveje og mekanismer til beskyttelse af den normale funktion af DNA blev afklaret, og friske data om forekomsten af ​​kræftdegeneration blev introduceret. Nye sekventeringsteknologier hjælper med at gøre flere opdagelser og skabe nye måder at bruge genetik på at forlænge og redde liv.

    ”Søg efter information og medicinske eksperter,” - sådan afsluttede Jolie sin offentlige tale, som ifølge pressemeddelelser nu forbereder sig på en ooforektomi. - Der er mange forhindringer i livet. Men vi skal ikke være bange for dem, hvor vi kan kontrollere noget ".

    Ikke alle vurderer Jolies handlinger positivt: der er en opfattelse af, at mastektomi og taler i hendes tilfælde er PR. Uden at vurdere Jolies handlinger siger forskere og læger, at niveauet af viden om arvelig brystkræft skal øges, og at en god chance for at gøre dette ikke er blevet brugt korrekt. ”Ud af 2.500 amerikanere er mere end 75% opmærksomme på Jolies historie,” skriver forskere i Genetics in Medicine [12]. - Men under 10% af respondenterne kan besvare spørgsmål om arvelig brystkræft og genetiske risici ".